TRAPS-синдром (Синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами ФНО)

Аббревиатура TRAPS образована от англоязычного термина TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome, который означает «синдром периодической лихорадки, ассоциированный с рецепторами ФНО». Впервые заболевание описано в 1982 году и на сегодня известно около 1000 пациентов с таким диагнозом. Распространенность патологии составляет 1 случай на 1-1,7 млн человек. Актуальность проблемы в практической иммунологии обусловлена сложностью диагностики, необходимостью раннего и комплексного лечения для профилактики системных осложнений.

Заболевание развивается при аномалиях TNFRSF1A – гена, который располагается на коротком плече 12-й хромосомы и кодирует рецептор I типа к ФНО-альфа. В современной медицине известно свыше 70 вариантов мутаций, которые вызывают TRAPS-синдром. Изменения затрагивают участок гена, который кодирует внеклеточную часть рецептора. Около 94% всех случаев обусловлено миссенс-мутациями – заменой цистина и других аминокислот в структуре белковой молекулы.

TRAPS-синдром принадлежит к группе наследственных заболеваний. Он передается от родителей к ребенку по аутосомно-доминантному типу. Для развития заболевания достаточно получить одну копию мутантного гена от одного из родителей. Если в семейной паре у одного партнера есть периодическая лихорадка, риск развития болезни у ребенка составляет 50% независимо от пола. Однако TRAPS-синдром характеризуется неполной пенетрантностью, поэтому генные дефекты не всегда вызывают симптомы.

Механизм развития болезни связан с дисфункцией белка TNFR1 – рецептора к молекулам фактора некроза опухолей. В норме этот протеин располагается в мембране клетки и имеет 2 части: внутриклеточную и внеклеточную. Его наружный отдел связывается с циркулирующим ФНО, после чего формируется активный комплекс из 3-х белков TNFR1. При этом в клетку поступают сигналы, которые стимулируют ядерный фактор каппа В, запускают процесс воспаления или самоуничтожения.

Генные мутации при TRAPS-синдроме проявляются нарушениями структуры рецептора TNFR1, вследствие чего аномальные белки накапливаются внутри клетки и неправильно реагируют на ФНО. Во внутриклеточной среде протеины запускают альтернативные пути воспаления, способствуют усиленной выработке интерлейкинов и других провоспалительных цитокинов. Поскольку TNFR1 располагаются в разных тканях тела, проявления периодической лихорадки приобретают системный характер.

Лихорадка при TRAPS-синдроме

Первые признаки TRAPS-синдрома преимущественно появляются в детском возрасте, в среднем в 4,3 года, но около 10% случаев заболевания манифестируют у взрослых пациентов. Основное клиническое проявление – рецидивирующая лихорадка, которая длится от 5 дней до 3 недель. Частота обострений варьирует от одного эпизода каждые 4-6 недель до редких пароксизмов раз в несколько лет. Повышение температуры возникает спонтанно либо под влиянием триггеров: стресса, травмы, гормональных изменений.

При TRAPS-синдроме повышение температуры тела до 38-40°С сопровождается дополнительными симптомами. Пациенты жалуются на боли в мышцах туловища и конечностей, боли в животе, болезненность и скованность в суставах. В 75% случаев возникают кожные проявления, которые включают мигрирующую эритему, волдыри и отечные бляшки. Поражение глаз наблюдается в 65% случаев и проявляется острым конъюнктивитом, периорбитальным отеком, слезотечением.

У трети больных TRAPS-синдром поражает дыхательную и сердечно-сосудистую систему, вызывает боли в груди, серозное воспаление плевры и перикарда, длительный кашель и одышку. Около 13% пациентов сообщают об интенсивных головных болях, а 12% больных отмечают увеличение и болезненность разных групп периферических лимфоузлов. В 9% случаев развиваются диспепсические расстройства: тошнота, рвота, диарея или запор.

Наиболее грозное последствие TRAPS-синдрома – вторичный амилоидоз, возникающий у 15-24% больных, которые не получают своевременное и правильное лечение. В 80-90% случаев болезнь поражает мочевыдительную систему: провоцирует тяжелую протеинурию и почечную недостаточность, обуславливает необходимость в диализе или трансплантации почек. Амилоид также накапливается в печени, селезенке, кишечнике, миокарде, вызывая дисфункцию этих органов.

У 3-4% больных возникают поражения слизистых оболочек ротовой полости и верхних дыхательных путей: афтозный стоматит, экссудативный фарингит. Хотя для TRAPS-синдрома не характерно вовлечение структур ЦНС, у 0,5% пациентов развивается судорожный синдром. Частые и плохо контролируемые лихорадочные приступы снижают работоспособность и качество жизни человека, вызывают истощение и психоэмоциональные нарушения.

Больных с симптомами периодической лихорадки направляют на консультацию к врачу-иммунологу или ревматологу, при подозрении на наследственный характер патологии – к клиническому генетику. Во время приступа при физикальном осмотре определяют кожную сыпь, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. Вне пароксизмов клинические проявления скудные или вовсе отсутствуют. Для постановки диагноза TRAPS-синдрома проводятся следующие методы обследования:

• Анализы крови. В гемограмме определяют лейкоцитоз, тромбоцитоз, гипохромную или нормохромную анемию легкой степени тяжести, повышенный показатель СОЭ. При биохимическом исследовании крови выявляют высокий С-реактивный белок, гаптоглобин и фибриноген. Для выявления осложнений проводят анализ на амилоид в крови.
• Иммунологические анализы. При обострении синдрома определяют повышение провоспалительных веществ: интерлейкина-1, интерлейкина-6, ФНО-альфа. Расширенную иммунограмму назначают для оценки состояния иммунной системы, исключения аллергических реакций и системных воспалительных заболеваний, вызывающих сходные клинические проявления.
• Молекулярно-генетическое тестирование. Секвенирование гена TNFRSF1A – «золотой стандарт» для диагностики TRAPS-синдрома. Исследование показывает наличие мутации и ее тип, обладает чувствительностью и специфичностью более 99%. При выявлении у больного аномального гена рекомендуется провести тестирование для ближайших родственников.
• Инструментальная визуализация. Диагностику проводят для оценки состояния внутренних органов, которые поражаются при TRAPS-синдроме. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства применяют для визуализации печени, почек, селезенки, внутрибрюшных лимфоузлов. КТ грудной клетки показывает изменения в плевре, сердце, легких.

Дифференциальная диагностика

При верификации диагноза используют классификационные критерии Eurofever/PRINTO. TRAPS-синдром дифференцируют с другими видами наследственных периодических лихорадок: синдромом гипер-IgD, семейной средиземноморской лихорадкой, криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (криопиринопатиями), PFAPA-синдромом. Также необходимо исключить аутоиммунные заболевания, хронические инфекции, гемобластозы.

Определение иммунологических маркеров заболевания

Этиотропные методы лечения отсутствуют. Медицинская помощь направлена на купирование лихорадочных приступов, урежение частоты пароксизмов, подавление воспалительных реакций, профилактику осложнений. Терапевтическая программа подбирается индивидуально с учетом возраста больного, тяжести клинических проявлений, типа генетической мутации. При TRAPS-синдроме применяются следующие виды таргетных и симптоматических препаратов:

• НПВС. Нестероидные противовоспалительные средства эффективны для быстрого облегчения симптомов, снижения температуры тела, уменьшения мышечных и суставных болей.
• Глюкокортикостероиды. Препараты обладают сильным противовоспалительным эффектом, используются для купирования среднетяжелых и тяжелых приступов TRAPS-синдрома.
• Ингибиторы ФНО-альфа. Препараты патогенетического действия, которые связывают циркулирующий в крови ФНО. Они блокируют его взаимодействие с рецепторами, тем самым предотвращая запуск аутовоспалительной реакции.
• Блокаторы интерлейкина-1. Моноклональные антитела используются для подавления воспалительного процесса, урежения частоты приступов, снижения риска амилоидоза и других отдаленных осложнений TRAPS-синдрома.

При комплексной патогенетической терапии удается контролировать частоту обострений TRAPS-синдрома и предупредить развитие амилоидоза, поэтому прогноз благоприятный. Однако без адекватного лечения синдром вызывает тяжелые системные осложнения. Профилактика заболевания включает генетическое консультирование родственников пациента, регулярное наблюдение у специалистов, исключение триггеров, которые провоцируют новые приступы лихорадки.