Дефицит миелопероксидазы

Заболевание было описано в 1954 году. В первые годы после открытия этой нозологии выявлено всего несколько десятков случаев, но по мере совершенствования практической иммунологии диагностика болезни значительно улучшилась. На современном этапе медицины частота дефицита миелопероксидазы составляет от 1:1400 до 1:12000, причем мужчины и женщины болеют одинаково часто. Актуальность проблемы обусловлена не только ее широкой распространенностью, но и значительным угнетением иммунитета, высоким риском тяжелых инфекционных осложнений.

В клинической практике чаще встречается первичный дефицит миелопероксидазы, вызванный генетическими мутациями. Заболевание развивается при нарушении последовательности гена MPO, располагающегося в локусе 17q22-23. Наиболее распространенные варианты аномалий: R569W, Y173C, M251T, G501S и R499C. Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития болезни ребенок должен получить по одной копии мутантного гена от каждого из родителей.

Вторичный дефицит миелопероксидазы ­– более редкая форма болезни, но она также имеет важное клиническое значение. Она может возникать при соматических мутациях гена MPO, которые вызывают частичный дефицит фермента и зачастую протекают бессимптомно. Другая группа причин вторичного дефицита МПО – сопутствующие заболевания, негативно влияющие на состояние иммунной системы. Основные из них:

• Метаболические нарушения: сахарный диабет, железодефицитные состояния.
• Онкопатология: лимфома Ходжкина, острый и хронический лейкоз, диссеминированный рак.
• Болезни крови: полицитемия, патологическое тромбообразование.
• Ятрогенные факторы: последствия приема цитотоксических препаратов, негормональных противовоспалительные средств.

Миелопероксидаза – гемсодержащий фермент, который находится в гранулах моноцитов и нейтрофилов. Он синтезируется на ранних этапах миелопоэза, играет ключевую роль в защите организма от инфекционных агентов. Энзим катализирует реакции перекисного окисления, в результате которых образуется гипохлорит (HOCl). Гипохлорит выполняет роль сильного окислителя, который проявляет бактерицидное, фунгицидное и противовирусное действие.

При дефиците миелопероксидазы нарушается процесс окисления, уменьшается концентрация HOCl, снижается способность клеток противостоять чужеродным агентам. Сильнее всего страдает противогрибковая защита, поскольку МПО участвует в основном пути фунгицидной активности иммунной системы. Бактерицидная функция иммунитета снижается лишь частично, поскольку состояние компенсируется за счет лактоферрина, протеаз и других ферментных систем нейтрофилов.

По степени нехватки миелопероксидазы выделяют тотальную (полную) и парциальную (частичную) формы патологии.

• При тотальном дефиците уровень фермента составляет менее 20% от нормы, в результате чего существенно нарушаются процессы фагоцитоза.
• При частичной форме количество энзима находится в пределах 20-50%, поэтому активность фагоцитов изменяется незначительно, функции иммунитета в целом сохранены.

Рецидивирующие инфекции ЛОР-органов

Заболевание зачастую протекает без клинических проявлений и диагностируется случайно при проведении иммунологических тестов, назначаемых с другими целями. Бессимптомный характер патологии обусловлен тем, что иммунная система имеет различные механизмы фагоцитарной и противомикробной активности, которые способны частично или полностью заменить недостающую миелопероксидазу.

Признаки болезни в основном возникают на фоне сопутствующих инфекционных, метаболических или иммунологических патологий, когда происходит срыв компенсаторных механизмов. У больных возникают рецидивирующие инфекции кожи и слизистых оболочек, которые вызваны грибами рода Кандида, стафилококками и стрептококками. Некоторые пациенты страдают от хронического кандидоза слизистых оболочек ротовой полости и половых органов.

Для нарушений фагоцитоза характерно затяжное течение инфекционных болезней, плохой ответ на традиционную противомикробную терапию, повышенный риск распространения инфекции и развития осложнений. Изредка при дефиците миелопероксидазы наблюдается субфебрильная температура тела и неспецифическая астеновегетативная симптоматика: повышенная утомляемость, эмоциональная неустойчивость, плохая переносимость физических нагрузок.

Около 50% людей с полным дефицитом миелопероксидазы страдают от тяжелых и рецидивирующих инфекционных болезней. При этом у 10% больных развиваются генерализованные инфекции, которые представляют угрозу для жизни. Серьезную проблему представляют глубокие микозы, бактериальный сепсис, септикопиемия. Они чреваты полиорганной недостаточностью, шоковыми состояниями, ДВС-синдромом.

Дефицит миелопероксидазы также вызывает неинфекционные осложнения. У пациентов с таким диагнозом возрастает риск аутоиммунных болезней: ревматизма, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза. Нередко встречаются аллергические болезни – ринит и дерматит, поскольку МПО участвует в обмене гистамина. Наследственный полный дефицит фермента ассоциирован с повышенным риском онкопатологии, в частности острого миелоцитарного лейкоза.

При частых инфекционных заболеваниях и подозрении на дисфункцию иммунитета больному требуется консультация профильного врача-иммунолога. Поскольку дефицит миелопероксидазы не имеет патогномоничных клинических признаков, при сборе анамнеза и физикальном осмотре определяют неспецифические симптомы иммунодефицита. Диагностический поиск требует проведения углубленных лабораторных исследований, таких как:

• Иммунограмма. Стандартное иммунологическое исследование не показывает существенных отклонений, поскольку при дефиците миелопероксидазы количество иммунных клеток и антител остается в пределах нормы.
• Цитохимический анализ. Для выявления дефицита миелопероксидазы проводят окрашивание лейкоцитов с помощью пероксидазных веществ. В норме нейтрофилы имеют интенсивный бурый оттенок, но при недостатке МПО окрашивание будет слабым или вовсе отсутствует.
• Проточная цитофлуориметрия. Уточняющий анализ проводят с помощью моноклональных антител и специфических меток, например, дигидрородамина-123. При ферментном дефиците наблюдается низкий или отсутствующий флуоресцентный сигнал.
• Анализ на антитела к МПО. Серологическое исследование проводят для измерения иммуноглобулинов класса G. Их наличие в крови указывает на возможное сочетание иммунодефицита и вторичных аутоиммунных нарушений.
• Генетическое тестирование. Секвенирование гена MPO необходимо для выявления наследственных вариантов патологии и верификации диагноза. Молекулярно-генетическое исследование показывает не только наличие, но и тип генной аномалии.

Дифференциальная диагностика

Заболевание необходимо отличать от других патологий фагоцитарного звена иммунитета: дефицита адгезии лейкоцитов, синдрома Чедиака-Хигаси, дефицита специфических гранул, хронической гранулематозной болезни. Дифференциальную диагностику проводят с приобретенными нарушениями функции нейтрофилов, апластической анемией, миелодиспластичсекими синдромами, вторичными иммунодефицитами при СПИДе и онкогематологических болезнях.

Определение уровня фермента

Специфическое лечение нарушений фагоцитоза не разработано. При бессимптомном течении заболевания ограничиваются диспансерным наблюдением, контролем иммунограммы, коррекцией образа жизни и неспецифической профилактикой инфекций. Чтобы повысить защиту от патогенных возбудителей, пациентам рекомендуют вакцинацию против менингококка, пневмококка, гемофильной палочки.

При развитии инфекционных болезней назначается антибактериальная или противогрибковая терапия в соответствии с чувствительностью конкретного возбудителя. Для успешной эрадикации патогенной и условно-патогенной флоры требуются длительные курсы лечения, комбинации нескольких препаратов, парентеральные методы введения лекарств. Особое внимание уделяется компенсации сахарного диабета и других сопутствующих состояний, снижающих иммунитет.

При бессимптомном течении дефицита миелопероксидазы прогноз благоприятный, поскольку пациенты не нуждаются в лечении и ведут полноценную жизнь. Если недостаток МПО сочетается с другими заболеваниями, исход определяется тяжестью симптоматики, возможностями этиопатогенетической терапии. Меры первичной профилактики отсутствуют. Для вторичной профилактики необходимо избегать контакта с потенциальными источниками инфекции, соблюдать личную гигиену.