Пенициллиоз (Пенициллоз, Таларомикоз)

Пенициллиоз (пенициллоз, таларомикоз) – инвазивный оппортунистический микоз, развивающийся в условиях ослабленного иммунитета. Первое сообщение о диссеминированном таларомикозе у ВИЧ-инфицированного пациента было сделано в 1989 г. Грибковая инфекция эндемична для стран Южной и Юго-Восточной Азии (Таиланд, Вьетнам, Мьянма, Гонконг, Тайвань, Индия). В Европе, Австралии, Соединенных Штатах регистрируются завозные случаи пенициллиоза среди путешественников или иммигрантов из эндемичных регионов. Таларомикоз – заболевание с высоким уровнем летальности, от которого умирает до трети пациентов.

Характеристика возбудителя

Термодиморфный гриб Talaromyces marneffei (ранее Penicillium marneffei) ⎼ единственный вид пеницилл, который проявляет термический диморфизм и является патогенным для человека. При температуре от 25°C до 30°C (в окружающей среде) гриб растет в виде плесени, образуя желто-зеленые колонии с бороздчатыми складками и красным пигментом. При температуре от 32°C до 37°C (в тканях хозяина и в культуре) грибок совершает морфологический переход от плесени к дрожжам, образуя колонии коричневого цвета. В отличие от гистоплазм или бластомицетов, которые делятся почкованием, таларомицеты размножаются путем деления.

Эпидемиология

Пенициллиоз является сапрозоонозной инфекцией, т. е. источник инфекции может находиться как в абиотической (неживой) среде, так и в организме хозяина-животного. Известным животным резервуаром T. marneffei в эндемичных регионах является дикая бамбуковая крыса. Также грибок является естественной частью флоры почвы и растений.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, заражение человека происходит в результате вдыхания спор грибов из окружающей среды при прямом контакте с загрязненной почвой или разлагающимися органическими веществами. Фермеры и сельскохозяйственные рабочие на 70-90% больше подвержены риску развития таларомикоза.

Факторы риска

Пенициллиоз в основном развивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией/СПИДом. Первичной манифестации и реактивации грибковой инфекции способствует синдром восстановления иммунитета. Другие предрасполагающие факторы:

• аутоиммунные патологии: СКВ, синдром Шарпа, первичный билиарный цирроз, гемолитическая анемия;
• болезни системы крови: неходжкинская лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема;
• другие иммунодефициты: синдром Джоба, гипер-IgM синдром, врожденные нейтропении, тяжелый комбинированный иммунодефицит;
• медикаментозная иммуносупресия: после трансплантации солидных органов и ГСК, терапии цитостатиками, кортикостероидами, биологическими препаратами, моноклональными антителами.

В эндемичных странах заболеваемость таларомикозом увеличивается в сезон дождей. Вероятно, повышенная влажность способствует размножению грибка и расширению его резервуара в окружающей среде. Предполагается генетическая восприимчивость к инфицированию таларомицетами у людей азиатского происхождения с определенными HLA-ассоциациями.

Патогенез пенициллиоза изучен слабо. Считается, что заражение происходит при вдыхании конидий или в результате инокуляции через кожные покровы. Микроорганизмы поглощаются макрофагами, в которых они размножаются внутриклеточно и превращаются в дрожжи.

Инфекция может длительно оставаться в состоянии покоя и реактивироваться позже при наличии благоприятных условий. Диссеминация грибковой инфекции происходит лимфатическим или гематогенным путем. Преимущественно поражаются легкие, кожа и слизистые оболочки, ретикулоэндотелиальная система, кости. P. marneffei могут вызывать три вида тканевых реакций: гранулематозную, гнойную и ареактивный некроз.

У иммунокомпетентного хозяина развивается клеточно-опосредованный иммунный ответ с образованием эпителиоидных гранулем, которые похожи на туберкулезные гранулемы. У пациентов с ВИЧ-инфекцией гистопатологические особенности зависят от степени иммуносупрессии. При снижении количества CD4 ниже 100 клеток/мм3 пенициллиоз протекает более инвазивно и агрессивно. Это проявляется в отсутствии гранулем, обширной пролиферации внеклеточных дрожжей и внутриклеточных форм в пенистых макрофагах.

Эритематозные бляшки, расположенные в левой околоушной области (А) и на правой руке (В) при кожной форме

В современной инфектологии выделяют локализованные и диссеминированные клинические варианты пенициллиоза:

• легочный (поражение дыхательных путей сопровождается кашлем с мокротой, одышкой, болью в грудной клетке, плевральным выпотом);
• кожный (поражение кожи и подкожной клетчатки имеет вид папул, гнойничков, изъязвлений, абсцессов);
• диссеминированный (поражение распространяется на несколько систем органов, включая печень, селезенку, кости, ЦНС);
• хронический (чаще поражает костно-суставной аппарат).

Острый таларомикоз манифестирует после инкубационного периода в 1-3 недели, однако реактивация латентной инфекции может произойти спустя годы. У пациентов с ВИЧ наиболее распространенным вариантом является диссеминированная инфекция. Заболевание обычно начинается с перемежающейся лихорадки, боли в горле, озноба, ночной потливости, утомляемости. На этом фоне возникают респираторные симптомы: кашель, затрудненное дыхание, боль в груди. Типичными признаками служат генерализованная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, диарея, потеря веса.

У 50-65% пациентов с пенициллиозом присутствуют кожные высыпания. Наиболее типичными элементами являются узелки, напоминающие контагиозный моллюск, но могут возникать и другие формы поражения кожи (папулы, пустулы, язвы, подкожные абсцессы), преимущественно на лице и туловище.

Иногда наблюдается экссудативный плеврит и перикардит, инфекции костей и суставов (артрит, спондилит, остеомиелит). В отличие от криптококкоза, поражение ЦНС при пенициллиозе встречается крайне редко.

Диссеминированный таларомикоз может поражать костный мозг, приводя к анемии и тромбоцитопении, а также кости и суставы, вызывая их остеолитические поражения. У ВИЧ-позитивных пациентов пенициллиоз часто ассоциирован с другими оппортунистическими инфекциями, такими как микобактериоз, пневмоцистная пневмония, ЦМВ-инфекция, сальмонеллез, внутрибольничные инфекции, что затрудняет и затягивает постановку диагноза.

Несмотря на проводимую противогрибковую терапию, смертность от таларомикоза достигает 30%, а при отсутствии лечения составляет 75% и выше. Предикторами неблагоприятного исхода служат низкое количество CD4-Т-лимфоцитов и тяжелая анемия. Возможны рецидивы пенициллиоза при самовольном прекращении противогрибковой или антиретровирусной терапии.

Пенициллиоз в первую очередь следует подозревать у ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих или вернувшихся из эндемичных районов, у которых наблюдаются лихорадка, кожные поражения, кашель с мокротой, анемия, а также низкое количество CD4-Т-клеток. У ВИЧ-негативных пациентов из неэндемичных стран диагностика затруднена. Для подтверждения клинического подозрения на пенициллиоз врачу-инфекционисту необходимы данные исследований:

• Анализы крови. В скрининговом ОАК наблюдается анемия, лейкопения, тромбоцитопения или панцитопения. Может определяться повышение уровней печеночных ферментов. Обязательными анализами являются определение антител к ВИЧ и количества CD4-клеток.
• Рентген. С помощью рентгенографии и КТ выявляются разнообразные изменения в легких. Они варьируют от диффузной или локализованной инфильтрации, до узловых образований, полостей, интерстициальной пневмонии и плеврального выпота.
• Методы детекции возбудителя. При микроскопии экссудата из язвенных поражений кожи, аспиратов из лимфатических узлов или мазка периферической крови обнаруживаются дрожжевые грибки эллиптической формы размером 2-3 × 6-8 мкм. Окончательный диагноз основывается на выделении культуры P. marneffei при посеве клинических образцов. В последние годы все более широкое распространение получают серологические тесты и ПЦР-диагностика.
• Биопсия. Для гистопатологического исследования тканей проводится биопсия кожи, лимфатических узлов, аспирация костного мозга.

Дифференциальная диагностика

Клинические проявления пенициллиоза могут имитировать другие ВИЧ-ассоциированные оппортунистические инфекции:

• туберкулез;
• мелиоидоз;
• лейшманиоз;
• гистоплазмоз;
• криптококкоз.

Кожные поражения дифференцируют с локальными инфекциями и микозами (контагиозным моллюском, мицетомой, туберкулезом кожи, споротрихозом, хромобластомикозом), а также опухолевидными поражениями кожных покровов (сирингомой, множественной стеатоцистомой, трихоэпителиомой). Для дифференциации этих поражений производится дерматоскопическое исследование.

Talaromyces marneffei: посев (А) и микроскопия (В)

Терапия таларомикоза проводится системными противогрибковыми препаратами. Наиболее хорошо зарекомендовавшая себя схема лечения диссеминированной формы заключается во внутривенном введении полиеновых антибиотиков в течение 2-х недель. В дальнейшем в рамках поддерживающей терапии назначается пероральный прием производных триазола в течение 10 недель.

У ВИЧ-инфицированных вслед за основным лечением пенициллиоза должна следовать длительная медикаментозная профилактика для предотвращения рецидива. Согласно современным рекомендациям, вторичная профилактика может быть безопасно прекращена при устойчивом увеличении количества CD4 + Т-клеток до ≥ 100 клеток/мкл после начала АРТ.

Пенициллиоз является третьей по распространенности оппортунистической инфекцией у пациентов с ВИЧ после туберкулеза и криптококкоза. При отсутствии лечения диссеминированный пенициллиоз почти всегда приводит к летальному исходу. Даже на фоне противогрибковой терапии летальность среди детей составляет 55%, у ВИЧ-негативных и ВИЧ-позитивных взрослых – около 30%.

Для снижения частоты таларомикоза предусмотрены следующие профилактические меры: проведение вторичной лекарственной профилактики инвазивных грибковых инфекций у ВИЧ-инфицированных, внедрение антигенного скрининга. Необходимо повышение осведомленности, как пациентов группы риска, так и медицинских работников, об инфекции для проведения быстрой диагностики и назначения эффективных методов лечения.