Опухоль Аскина

Впервые о злокачественной мелкоклеточной опухоли торакопульмональной области у 20 детей и подростков сообщили американские патологи Ф. Аскин и Д. Розаи в 1979 г. С тех пор с тех пор примитивная периферическая нейроэктодермальная опухоль (ПНО) грудной стенки стала называться опухолью Аскина-Розаи. В 2002 году неоплазия была отнесена ВОЗ к группе сарком Юинга. Опухоли Аскина составляют примерно 6,5% всех ПНО, встречаются преимущественно у детей и молодых людей. Неоплазия характеризуется высокой злокачественностью и низкой выживаемостью, что делает поиск оптимальных методов лечения актуальной задачей современной онкологии.

Опухоль Аскина имеет патоморфологическое, иммуногистохимическое и фенотипическое сходство с другими примитивными нейроэктодермальными опухолями, что указывает на общность их происхождения.

Наиболее распространенными цитогенетическими аномалиями (до 85%) при опухоли Аскина являются реципрокные транслокации между геном EWS R1, расположенным на хромосоме 22q12, и геном FLI-1 на хромосоме 11q24. Эта транслокация вызывает непрерывную активацию онкогенного белка, что приводит к нарушению регуляции клеточного роста, дифференцировки и пролиферации.

У 10% пациентов наблюдается слияние генов EWS-ERG, вызванное [t (21; 22) (q22; q12)]. Еще в меньшем числе случаев обнаруживается гибридный ген EWS-ETV1, обусловленный [t (7; 22) (q22; q12)]. Точные причины, запускающие онкогенез, неизвестны. Однако наблюдения показывают, что пик заболеваемости опухолью Аскина приходится на второе десятилетие жизни – период формирования и созревания скелета.

Опухоль Аскина происходит из нейроэпителиальных клеток межреберных нервов, может поражать ребра, мягкие ткани грудной стенки, легкие. На момент постановки диагноза новообразование обычно имеет довольно крупные размеры (от 5 до 16 см). Гистологическое исследование выявляет недифференцированную саркоматозную ткань, мелкие округлые клетки со скудной эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, наличие маленьких круглых клеток с розетками Гомера-Райта, высокую скорость митоза.

Иммуногистохимическое окрашивание обнаруживает экспрессию высоких уровней нейронных маркеров: поверхностного гликопротеина CD99, нейронспецифической енолазы (NSE), белка NKX2, виментина и др.

Наиболее распространенным клиническим симптомом является пальпируемое, быстро растущее опухолевидное образование в области передней или переднебоковой грудной стенки. Другие частые проявления опухоли Аскина включают боль в грудной клетке, длительную лихорадку, непродуктивный кашель, прогрессирующую одышку, кровохарканье. У пациентов также могут наблюдаться различные конституциональные симптомы, такие как недомогание, анорексия, астения, потеря веса. При физикальном обследовании иногда обнаруживается синдром Горнера, регионарная лимфаденопатия.

Опухоль Аскина у ребенка

Опухоль Аскина классифицируется как саркома высокой степени злокачественности. Кроме склонности к глубокой местной инвазии в ткани, опухоль часто дает региональные и отдаленные метастазы. Почти у четверти пациентов на момент постановки диагноза присутствуют отдаленные метастатические очаги. Наиболее частыми участками метастазирования являются легкие (50%), кости (25%), костный мозг (15%) и печень (5%). В редких случаях встречаются метастазы в более чем один орган.

Также отмечено метастазирование опухоли Аскина в головной мозг, средостение, полость рта, надпочечники. Часто наблюдается плевральный выпот, разрушение ребер, инвазия перикарда. Причиной госпитализации часто становится тяжелый респираторный дистресс-синдром, компрессионный синдром органов средостения. После лечения очень часто развиваются локальные рецидивы.

Низкая распространенность опухоли Аскина нередко приводит к отсутствию клинических подозрений и ошибочному диагнозу, при котором первоначально у пациента диагностируется плеврит или пневмония. После исключения инфекционного процесса больных направляют к торакальному хирургу-онкологу. Для верификации опухоли Аскина проводятся дополнительные исследования:

1. Рентгеновская диагностика. Обычные рентгенограммы и КТ грудной клетки выявляют большую опухоль, инфильтрирующую грудную стенку, распространяющуюся в грудную полость. Образование имеет неоднородную структуру с зонами некроза, кистозной дегенерации, кровоизлияний, кальцификатами. Нередко определяется смещение соседних органов, плевральный выпот или эрозия ребер. МРТ может быть полезна для оценки локальной инвазии опухоли и ее распространения на плевру, легкое или диафрагму.
2. Исследование биоптата. Для забора диагностического материала выполняется биопсия мягких тканей, ребер. В образцах опухолевой ткани обнаруживаются небольшие круглые злокачественные клетки с розетками Гомера-Райту. При иммуногистохимическом анализе опухоль положительна по нескольким нейронным маркерам, включая NSE, CD99 и виментин. Молекулярно-генетический анализ показывает наличие характерной хромосомной транслокации t (11:22) (q24; q12).
3. Лабораторные тесты. Системная воспалительная реакция приводит анемии к различной степени, лейкоцитозу, повышению СОЭ и воспалительных маркеров периферической крови, таких как СРБ, щелочная фосфатаза, нейронспецифическая енолаза. Повышенный уровень фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ) указывает на пролиферацию злокачественных опухолевых клеток и связан с неблагоприятным прогнозом.
4. Другие исследования. С целью выявления метастазов выполняется УЗИ и КТ брюшной полости и забрюшинного пространства, сцинтиграфия костей, МРТ головного мозга. УЗИ мягких тканей может быть использовано для оценки инвазии опухолью грудной клетки и проведения биопсии. ПЭТ-КТ всего тела информативна для характеристики метаболической активности неоплазии и детекции отдаленных метастазов.

Диагностические критерии

Для подтверждения диагноза опухоли Аскина предложены следующие гистологические, иммуногистохимические, цитогенетические диагностические критерии:

• развитие опухоли из периферического межреберного нерва;
• наличие розеток Гомера-Райта, цитоплазматических нейросекреторных гранул и микротрубочек;
• выявление иммуногистохимических маркеров NSE и Leu-7;
• обнаружение протоонкогенов (N-myc, C-myb, C-ets-1);
• идентификация транслокаций (11; 22) (q24; q12);
• активность ферментов биосинтеза нейромедиаторов (тирозин-3-монооксигеназы, дофамин-бета-гидроксилазы, ацетилхолинтрансферазы).

Дифференциальная диагностика

Клиническая картина при опухоли Аскина может имитировать другие распространенные злокачественные новообразования детского возраста. Поэтому, кроме других новообразований семейства саркомы Юинга, в рамках диагностического поиска исключают:

• туберкулез;
• лимфому;
• нейробластому;
• другие саркомы: остеосаркома, хондросаркома, ангиосаркома, рабдомиосаркома, фибросаркома, эпителиальная саркома;
• десмопластическую мелкокруглоклеточную опухоль;
• остеомиелит ребер;
• эхинококковую кисту легкого.

КТ грудной полости. Крупное дольчатое образование в нижней части грудной клетки слева, эрозия ребра (красная стрелка)

В настоящее время рекомендуется комбинированное лечение мелкоклеточной торакопульмональной опухоли, включающее хирургическое вмешательство, многокомпонентную химиотерапию, радиотерапию:

• Оперативное лечение. Подразумевает выполнение обширной резекции опухоли Аскина и окружающих тканей грудной стенки, ребер, регионарной лимфодиссекции. Затем проводится реконструкция грудной стенки с использованием мышечных и кожно-мышечных лоскутов. При поражении легочной паренхимы выполняют лобэктомию или пневмонэктомию.
• Химиотерапия. Назначение неоадъювантной химиотерапии дает важные преимущества, такие как уменьшение объема резекции, снижение риска интраоперационной диссеминации опухолевых клеток, улучшение послеоперационных результатов. Современные протоколы ПХТ основаны на комбинации от 2-х до 6 противоопухолевых препаратов, которые продолжают применять после хирургического этапа. В них входят алкилирующие агенты, растительные алкалоиды, антибиотики из группы актиномицинов, антрациклинового ряда и др. Пациентам с метастазами показана высокодозная адъювантная химиотерапия с последующей реинфузией стволовых клеток периферической крови.
• Лучевая терапия. Используется в качестве монотерапии при нерезектабельных опухолях Аскина или в рамках комплексного подхода (до или после операции). Локальная лучевая терапия в дозе от 50 до 60 Гр позволяет уменьшить размер первичной опухоли, снизить риск развития локальных рецидивов, замедлить метастазирование.

Опухоль Аскина протекает очень агрессивно, имеет плохой прогноз и высокую частоту рецидивов. При выявлении неоплазии требуется агрессивное комплексное лечение, состоящее из пред- и послеоперационной химиотерапии, радикальной хирургической резекции и послеоперационного облучения. Общая и безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составляет 45-60% и 60-85% соответственно. При метастатическом поражении выживаемость очень низкая ⎼ около 15% в течение 3 лет.

Плохими прогностическими показателями считаются возраст старше 18 лет, слабый ответ на индукционную химиотерапию, наличие плеврального выпота и метастазов. Поскольку факторы, вызывающие развитие опухоли Аскина неизвестны, профилактика заболевания не разработана.