CUP-синдром

Термин «CUP-синдром» – это аббревиатура англоязычного названия Cancer of Unknown Primary, которое было впервые использовано в 1981 году в монографии американского онколога M. Nissenblatt. Такой клинический феномен составляет 3-5% от общего числа диагностированных опухолей. Он занимает 7-е место по частоте встречаемости и 4-е место по уровню смертности среди всех видов онкопатологии. Актуальность CUP-синдрома в практической онкологии обусловлена его распространенностью, отсутствием четких диагностических критериев, стремительным прогрессированием и высоким риском летального исхода.

Этиология CUP-синдрома недостаточно изучена. На современном этапе развития медицины существует несколько теорий появления онкопатологии без первичной опухоли. Согласно первой из них, болезнь развивается из генетически измененных «стволовых клеток рака». Они не образуют опухолевый очаг в месте своего расположения, но активно делятся и формируют дочерние злокачественные клетки, метастазирующие в разные органы.

Вторая теория предполагает наличие первичного новообразования, которое не вызывает клинических проявлений и не обнаруживается даже при углубленной диагностике. Такая ситуация возможна при малых размерах и атипичной структуре некоторых опухолей, несовершенстве существующих методов обследования. Третья теория объясняет CUP-синдром наличием злокачественной опухоли, которая была удалена ранее под видом доброкачественного образования («невус», «аденома»).

Факторы риска

Возраст является основным немодифицируемым предрасполагающим фактором. Около 90% всех случаев CUP-синдрома развиваются у людей старше 50 лет, пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Менее 1% больных составляют дети до 18 лет. Мужчины болеют немного чаще, чем женщины – соотношение пациентов разного пола составляет 52% и 48% соответственно. Наибольшая частота встречаемости патологии зафиксирована в Австралии, наименьшая – в Швейцарии и Германии.

Среди модифицируемых факторов риска важное клиническое значение имеют вредные привычки. В группе курильщиков с большим стажем вероятность появления CUP-синдрома в 3,7 раз выше, чем в среднем в популяции. При отягощенном медицинском анамнезе, наличии сахарного диабета и/или ожирения риск возрастает в 2 раза. Важную роль играет наследственная предрасположенность – случаи онкопатологии любой локализации у близких кровных родственников.

Механизм развития CUP-синдрома остается предметом научной дискуссии и многочисленных исследований. Поскольку болезнь включает гетерогенную группу опухолей различной структуры и молекулярного профиля, патогенез отличается для разных вариантов онкопатологии. Общим звеном для новообразований такого типа является нарушение механизмов репарации ДНК, в результате чего накапливаются генетические мутации, происходит злокачественное перерождение ткани.

Опухолевые клетки обладают высокими показателями инвазии и инфильтративного роста, что объясняет их раннее метастазирование. Они мигрируют из первичного очага еще до образования опухоли, распространяются с током крови и лимфы, попадая в различные органы. Во вторичных очагах поражения формируются метастазы, которые оказывают локальное влияние на пораженную ткань и системное воздействие на функционирование организма.

При систематизации заболевания возникают сложности, которые обусловлены отсутствием первичного очага, разнообразием гистологической структуры метастазов, полиморфизмом клинической картины. При CUP-синдроме не применяется стандартный вариант стадирования по TNM. Для классификации болезни в современной онкологии используют 2 основных критерия:

• Степень клеточной дифференцировки. Согласно рекомендациям ESMO (2010 г.), новообразования делятся на высокодифференцированные и умеренно дифференцированные карциномы (50% всех случаев), низкодифференцированные карциномы (30%), плоскоклеточный рак (15%), нейроэндокринные и недифференцированные опухоли (5%).
• Локализация вторичных очагов. При CUP-синдроме наблюдается нодальное поражение – метастазы в лимфатических узлах, экстранодальное поражение – метастазирование в органы и ткани за пределами лимфатической системы. У некоторых пациентов встречается смешанный тип болезни с одновременным вовлечением лимфоузлов и внутренних органов.

Рак без выявленного первичного очага (CUP-синдром)

Клиническая картина CUP-синдрома вариабельна и зависит от количества метастазов, их локализации, степени агрессивности клеток, влияния опухоли на функционирование пораженных органов. У большинства пациентов онкопатология манифестирует общими (системными) признаками. Они обусловлены метаболической активностью новообразования, опухолевой интоксикацией, нарушениями иммунного ответа и паранеопластическими процессами.

Заболевание проявляется снижением или отсутствием аппетита, изменением вкусовых предпочтений, быстрым и немотивированным похудением. Больные ощущают постоянную слабость, хуже справляются с привычными физическими и умственными нагрузками, страдают от нарушений сна. При CUP-синдроме возможно повышение температуры тела в пределах 37-38°с, которое наблюдается дольше 2-3 недель и не имеет явной причины. Также характерна бледность кожи, одышка, ночная потливость.

Локальные симптомы определяются расположением метастатических опухолевых очагов. При поражении лимфоузлов наблюдается их увеличение, уплотнение и болезненность. Чаще всего в процесс вовлекаются структуры шейной, надключичной, подмышечной и паховой области. У многих пациентов возникают хронические боли в животе, грудной клетке или конечностях, нарушения дефекации и мочеиспускания, кашель и другие респираторные симптомы.

Системные негативные последствия представлены раковой кахексией, паранеопластическим синдромом, угнетением кроветворения (панцитопенией) и полиорганной недостаточностью. Нарушения питания и функций ЖКТ результируют полигиповитаминозами, синдромом мальабсорбции. Снижение иммунитета на фоне прогрессирования опухоли и агрессивного лечения чревато присоединением вторичных инфекций, в том числе вызванных условно-патогенной и резистентной микрофлорой.

При метастатическом поражении печени возникают желтуха, асцит, синдром портальной гипертензии. Вовлечение легких и бронхов чревато кровохарканьем и легочным кровотечением, экссудативным плевритом, дыхательной недостаточностью. Опухолевый процесс в головном мозге осложняется судорожным синдромом, внутричерепной гипертензией, очаговыми неврологическими дефицитами. Метастазирование в кости приводит к патологическим переломам.

При подозрении на опухолевый процесс требуется консультация врача-онколога. Во время сбора анамнеза уточняют время появления симптоматики и особенности ее развития, семейную онкологическую историю, наличие факторов риска. При физикальном осмотре проверяют состояние кожи и слизистых, поверхностных лимфоузлов, грудных желез, органов брюшной полости. Расширенное обследование выполняется по рекомендациям ESMO и NCCN. Основные составляющие диагностического алгоритма:

• Базовые лабораторные анализы. На первом этапе назначаются общий и биохимический анализы крови, коагулограмма, определение онкомаркеров, исследования мочи и кала. Они направлены на поиск неспецифических признаков онкопатологии, оценку общего состояния организма. По показаниям проводят серологические тесты на вирусные инфекции, ассоциированные со злокачественными опухолями.
• Инструментальная визуализация. Такие методы назначаются для оценки распространенности метастазов и поиска первичного очага заболевания. При CUP-синдроме проводят УЗИ брюшной полости и тазовых органов, эндоскопию ЖКТ, КТ или МРТ органов живота, грудной клетки и малого таза. Для точной визуализации метастазов по всему телу выполняют ПЭТ/КТ с фтордезоксиглюкозой.
• Морфологические исследования. Для лабораторной диагностики используют ткань из опухолевых очагов, которые доступны для пункции или других видов биопсии. Полученные образцы исследуют под микроскопом для определения гистологического типа новообразования, после чего применяют специальные методы: иммуногистохимический анализ, молекулярно-генетическое тестирование.

Дифференциальная диагностика

CUP-синдром требует тщательного диагностического поиска, поскольку его симптомы имитируют широкий спектр заболеваний. Необходимо исключить другие виды онкопатологии: первичные солидные опухоли, гематологические, нейроэндокринные и эмбриональные злокачественные новообразования. Дифференциальную диагностику также проводят с гранулематозными заболеваниями, хроническими инфекциями, системными болезнями соединительной ткани.

Химиотерапия

Терапевтическая тактика определяется морфологическим типом опухоли, объемом метастатического поражения, наличием сопутствующих патологий. Унифицированные клинические рекомендации пока отсутствуют. Ввиду гетерогенности опухолей, составляющих CUP-синдром, при подборе лечения используют эмпирический и персонализированный подход. Основные направления, которые применяются у больных с таким типом онкопатологии:

• Химиотерапия. Остается стандартом лечения, особенно для пациентов с низкодифференцированными новообразованиями и другими отягощающими факторами. Для подавления опухолевой активности применяются комбинированные схемы с препаратами платины, таксанами, антиметаболитами.
• Таргетная терапия. Используется при установленных молекулярных особенностях CUP-синдрома и включает ингибиторы ангиогенеза, рецепторов тирозинкиназ, сигнальных путей клеточной пролиферации. По показаниям ее усиливают иммунотерапией ингибиторами контрольных точек.
• Лучевая терапия. Назначается при выраженном болевом синдроме, наличии крупных изолированных метастазов, поражении опорно-двигательного аппарата и нервной системы. Для уничтожения злокачественных клеток применяют стандартные режимы радиотерапии и стереотаксическую радиохирургию.
• Хирургическое лечение. Проводят для удаления единичных метастазов, которые вызывают компрессию органов и функциональные нарушения. При неоперабельной форме CUP-синдрома показаны паллиативные вмешательства: дренирование полостей, гастростомия, трахеостомия.
• Поддерживающая терапия. Необходима для уменьшения клинических симптомов болезни, улучшения самочувствия и качества жизни больных. Она включает нутритивную поддержку, адекватные методы обезболивания, профилактику тромбоэмболических и инфекционных осложнений.

CUP-синдром отличается быстрым прогрессированием, неблагоприятным течением, сложностями при подборе лечения. Вследствие этого только 25% больных живут дольше 12 месяцев после постановки диагноза. Профилактика заболевания включает массовый онкоскрининг для людей из групп риска, коррекцию образа жизни и устранение модифицируемых предрасполагающих факторов, динамическое наблюдение пациентов с доброкачественными опухолями.