DICER1-синдром

Наследственные опухолевые синдромы составляют 5-10% всех новообразований. Они обусловлены разнообразными генетическими мутациями, которые изменяют клеточную активность, снижают физиологические механизмы опухолевой супрессии. К данной группе заболеваний принадлежит DICER1-синдром, который был детально описан в 2009 году. Предполагаемая частота мутаций DICER1 в общей популяции составляет 1 случай на 10 600 людей, среди онкологических пациентов – 1:4600. Однако многие случаи остаются недиагностированными из-за клинической гетерогенности, возможности бессимптомного течения синдрома.

Синдром возникает при мутации гена DICER1, который располагается на 14-й хромосоме в локусе 14q32.13. В современной генетике описаны разные варианты аномалий: одни из них имеют наследственный характер и приводят к полной потере свойств белка, другие возникают de novo и изменяют его функционирование. У одного пациента возможно одновременное поражение двух аллелей гена разными типами мутаций, что значительно увеличивает риск развития болезни.

DICER1-синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования, поэтому для появления заболевания человеку достаточно получить копию мутантного гена от одного из родителей. При таком механизме передачи генов больные или носители патологии присутствуют в каждом поколении семьи. Однако синдром имеет неполную пенетрантность, поэтому не у всех людей с генными мутациями в течение жизни развиваются опухолевые заболевания.

Ген DICER1 кодирует эндорибонуклеазу семейства РНКаз III – белок, который необходим для производства микроРНК. Молекулы микроРНК представляют собой небольшие последовательности длиной 18-22 нуклеотидов, которые играют важную роль в регуляции структуры и функционирования матричной рибонуклеиновой кислоты. Таким способом DICER1 поддерживает стабильность генома, влияет на процессы клеточного деления и дифференцировки.

При DICER1-синдроме в клетках нарушается баланс разных форм микроРНК, в результате чего усиливается активность онкогенов – стимуляторов опухолевого роста, и снижается функция супрессоров – ингибиторов онкогенеза. Изменения сопровождаются геномной нестабильностью и нарушением запрограммированной клеточной гибели (апоптоза), что способствует спонтанным генным мутациям и злокачественному перерождению клеток. В таких условиях возрастает риск формирования опухолей в разных органах.

DICER1-синдром у ребенка

У многих людей носительство генной мутации не сопровождается развитием опухолей и клиническими проявлениями. Такие эпизоды остаются недиагностированными либо обнаруживаются во время прицельного генетического тестирования после диагностики DICER1-синдрома у кровного родственника. Вероятность появления новообразований составляет 5,3% в возрасте до 10 лет и 31,5% к 60 годам. Этот показатель в 5-10 разы выше, чем общий риск онкопатологии у людей соответствующих возрастных групп.

Манифестные формы DICER1-синдрома преимущественно возникают в первые два десятилетия жизни. Они характеризуются появлением доброкачественных и/или злокачественных образований в различных анатомических локализациях. Наиболее распространенное проявление генетической патологии – плевропульмональная бластома, которая преимущественно возникает у детей до 6 лет. Около 2/3 всех случаев этого заболевания ассоциированы с аномалиями DICER1.

К типичным неэндокринным опухолям при DICER1-синдроме относят кистозную нефрому – доброкачественную опухоль почки, пинеобластому – злокачественное новообразование шишковидного тела в головном мозге, назальную хондромезенхимальную гамартому – доброкачественное образование в верхних дыхательных путях. Изредка у пациентов диагностируют медуллоэпителиому цилиарного тела – эмбриональное новообразование, которое развивается в структурах глазного яблока.

Для заболевания характерно опухолевое поражение желез внутренней секреции. У 75% женщин и 17% мужчин с синдромом DICER1 определяют многоузловой зоб щитовидной железы, который в 16-18 раз повышает риск развития рака ЩЖ. Реже встречаются опухоли стромы полового тяжа: новообразования из клеток Сертоли-Лейдига и ювенильные гранулезоклеточные опухоли в яичниках у женщин. Нейроэндокринный компонент DICER1-синдрома представлен бластомой гипофиза.

Характер и тяжесть последствий заболевания определяются типом опухоли, ее расположением и свойствами. К общим осложнениями относя малигнизацию изначально доброкачественных образований, метастатическое поражение лимфоузлов и других органов тела, рецидивы онкопатологии после успешного лечения. Риск возрастает при сочетании у одного больного нескольких новообразований с разной гистологической структурой.

Серьезную проблему представляют органоспецифические осложнения DICER1-синдрома. При плевропульмональной бластоме возможен спонтанный пневмоторакс, ателектаз, тяжелая дыхательная недостаточность. Опухоли щитовидной железы чреваты нарушениями дыхания и глотания, тиреотоксикозом или гипотиреозом. Внутричерепные новообразования провоцируют повышение внутричерепного давления, судорожный синдром, неврологические дефициты, психозы.

Чаще всего больные с DICER1-синдромом обращаются к врачу-онкологу для диагностики новообразования. На генетический дефект указывает наличие специфических или множественных опухолей, развитие редких типов онкопатологии в раннем возрасте, отягощенный семейный анамнез. При подозрении на мутацию DICER1 пациента направляют на консультацию к врачу-генетику. Для постановки диагноза используются такие методы обследования:

• Генетический анализ. Молекулярно-генетическое тестирование – единственный способ подтвердить DICER1-синдром. Диагностику проводят методом секвенирования ДНК, который определяет наследственные и спонтанные мутации в гене. После постановки диагноза обследование рекомендуют пройти ближайшим кровным родственникам пациента.
• Инструментальная визуализация. На первом этапе диагностики новообразований проводят УЗИ лимфоузлов, щитовидной железы, органов живота и малого таза. Для получения более точной и детализированной информации выполняют КТ или МРТ разных областей тела. Для оценки метаболической активности опухолей и выявления метастазов назначают позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).
• Лабораторные анализы крови. Для оценки общего состояния организма при опухолевом процессе проводят гемограмму, коагулограмму, биохимическое исследование крови. В составе комплексной диагностики новообразований назначают анализы на онкомаркеры. При поражении эндокринных органов проводят анализы на половые гормоны, ТТГ, Т3 и Т4.
• Пренатальная диагностика. Для семейных пар с отягощенным анамнезом, которые планируют зачатие методом ЭКО, рекомендуется проведение предимплантационного генетического тестирования. В редких случаях генетическое обследование проводят во время беременности с помощью материала, полученного при биопсии ворсин хориона или амниоцентезе.

Дифференциальная диагностика

Учитывая редкость и гетерогенность DICER1-синдрома, при постановке диагноза важно исключить другие мультисистемные заболевания. Патологию дифференцируют с синдромами Ли-Фраумени, Беквита-Видемана, Горлина. При опухолях органов эндокринной системы дифференциальную диагностику проводят с синдромом Вермера (MEN-1) и синдромом Сиппла (MEN-2). Также необходимо исключить изолированные несиндромные опухоли, возникающие без специфических генных мутаций.

КТ органов грудной полости. Плевропульмональная бластома

Генетическая мутация не поддается коррекции, поэтому терапия носит симптоматический характер и определяется клинической картиной болезни. При объемных новообразованиях применяют комплексный подход: хирургическое вмешательство для полной или частичной резекции опухоли, химиотерапию, лучевое и/или таргетное лечение при злокачественных формах. Для улучшения самочувствия пациентов назначают анальгетики, противорвотные препараты, лечебное питание.

Учитывая высокий риск развития онкопатологии в течение жизни, всем больным с мутацией DICER1 показано динамическое наблюдение у онколога. Регулярные визиты к врачу и проведение базовой инструментальной визуализации позволяют вовремя обнаруживать новые образования и определять рецидивы после лечения. По показаниям назначается поддерживающая терапия, которая направлена на сохранение функций пораженных органов.

Доброкачественные DICER1-ассоциированные новообразования хорошо поддаются лечению, не вызывают жизнеугрожающих последствий. При злокачественном процессе прогноз зависит от стадии заболевания по системе TNM, своевременности начала лечения, возможности радикального удаления опухоли. Профилактика DICER1-синдрома включает генетическое консультирование ближайших родственников пациента, динамическое наблюдение бессимптомных носителей мутации.