Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы

В России рак поджелудочной железы составляет 3,3% среди злокачественных опухолей. Он отличается быстрым прогрессированием и неблагоприятным прогнозом, поэтому занимает 5-е место среди причин смертности от онкопатологии. В практической онкологии выделяют разные гистологические типы рака ПЖ, но самым распространенным является протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАКПЖ), которая занимает 90-95% среди всех опухолей органа. Она в 1,5-2 раза чаще встречается у мужчин, в основном возникает у пожилых людей – средний возраст больных на момент постановки диагноза составляет 65-70 лет.

Этиологическая структура заболевания точно не установлена. Около 10% случаев протоковой аденокарциномы ассоциированы с генетическими заболеваниями: синдромами Пейтца-Егерса и Линча, наследственным раком молочной железы при мутациях BRCA1 и BRCA2. Оставшиеся 90% опухолей возникают спонтанно без конкретной причины. В современной онкологии выделяют несколько предрасполагающих факторов развития рака ПЖ, таких как:

• Генетическая предрасположенность. Появлению протоковой аденокарциномы способствуют мутации отдельных генов, которые кодируют сигнальные пути, процессы деления и апоптоза клеток. Онкопатология поджелудочной железы ассоциирована с аномалиями KRAS, TP53, CDKN24, SMAD4.
• Сопутствующие болезни. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы чаще возникает у больных с хроническим панкреатитом, сахарным диабетом, абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом. Вероятность появления рака возрастает при циррозе печени, желчнокаменной болезни, хронических вирусных гепатитах В и С.
• Факторы образа жизни. Риск развития онкопатологии возрастает при алкоголизме, длительном стаже курения, регулярном употреблении большого количества животных жиров и рафинированных углеводов. Негативное влияние оказывают профессиональные вредности (контакт с канцерогенами), проживание в регионе с плохой экологической ситуацией.

К предраковым болезням относят эпителиальные неоплазии, муцинозные папиллярные и кистозные опухоли. Развитие злокачественного новообразования начинается со стадии инициации – возникновения первичной (драйверной) мутации, которая запускает неконтролируемое деление клеток. На следующих этапах патогенеза происходит моноклональная и поликлональная пролиферация, в результате чего опухоль увеличивается в размерах и приобретает новые свойства.

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы имеет ряд структурных особенностей, которые обуславливают ее быстрое прогрессирование и сложности в лечении. Новообразование состоит из гетерогенных клеток и микроокружения, компоненты которого отличаются по иммунным свойствам, имеют разную чувствительность к химиопрепаратам. К тому же, выраженный фиброз создает механическое препятствие для проникновения цитостатических препаратов в опухоль.

Для стадирования протоковой аденокарциномы в онкологии применяют стандартную систему TNM. Классификация учитывает характеристики первичного очага (T), поражение регионарных лимфоузлов (N), наличие отдаленных метастазов (M). По этим параметрам выделяют 4 стадии рака ПЖ:

• I стадия. Аденокарцинома диаметром до 4 см в наибольшем измерении, которая не выходит за пределы поджелудочной железы, не вызывает регионарных или отдаленных метастазов.
• II стадия. Панкреатическая опухоль более 4 см в диаметре, которая сопровождается 1-3 метастазами в близлежащих лимфатических узлах.
• III стадия. Новообразование с размерами более 4 см и наличие регионарных метастазов в 4 и более лимфоузлах, либо распространение рака за границы поджелудочной железы с вовлечением ветвей брюшной аорты.
• IV стадия. Наличие как минимум одного метастаза в отдаленных локализациях, независимо от размеров первичного очага и объема поражения ближайших лимфатических узлов.

Боль в животе при ПАКПЖ

Клинические проявления протоковой аденокарциномы зависят от локализации и размеров новообразования, стадии заболевания, наличие сопутствующих патологий. При аденокарциноме головки поджелудочной железы, которая наблюдается в 60-70% случаев ПАКПЖ, симптомы возникают раньше и имеют большую интенсивность. Рак тела и хвостовой части железы зачастую протекает в латентной форме, манифестирует только при развитии осложнений.

Наиболее частым признаком онкопатологии выступают боли в животе, которые локализуются в эпигастрии и левом подреберье, иногда отдают в спину и поясницу. При сдавлении ЖКТ увеличивающейся опухолью возникает тошнота, рвота, чувство раннего насыщения. Компрессия желчных протоков проявляется механической желтухой: желтым оттенком кожи и видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, серым цветом кала, интенсивным кожным зудом.

Неспецифические проявления аденокарциномы представлены снижением аппетита, быстрой потерей массы тела, слабостью и снижением работоспособности. Повреждение железистой ткани приводит к появлению симптомов панкреатической недостаточности: неустойчивости стула, стеатореи, гипергликемии, учащенного и обильного мочеиспускания. У больных сахарным диабетом и/или хроническим панкреатитом наблюдается ухудшение течения болезни, несмотря на проводимую терапию.

Для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы характерно обширное метастазирование, которое зачастую возникает на раннем этапе развития рака. Опухоль распространяется в парапанкреатических тканях, формирует вторичные очаги в отдаленных локализациях: печени, брюшине, легких, костях, сосудах и нервах. У 50-80% пациентов с ПАКПЖ метастазы определяются уже при первичной диагностике заболевания, что значительно затрудняет лечение и ухудшает прогноз.

Помимо метастазирования, при протоковой аденокарциноме возникает ряд других опасных осложнений. К ним относят интоксикацию и печеночную энцефалопатию при длительной механической желтухе, сдавление воротной вены с развитием портальной гипертензии, повышенный риск тромбоэмболических осложнений (синдром Труссо). На поздних стадиях опухоль прорастает в стенки ЖКТ и крупные сосуды, в результате чего возникают массивные внутренние кровотечения.

При подозрении на панкреатическую протоковую карциному необходима консультация профильного врача-онколога. При физикальном осмотре обращают внимание на цвет кожных покровов, нутритивный статус, болезненность при пальпации живота, наличие признаков асцита и портальной гипертензии. Для постановки окончательного диагноза назначаются следующие виды инструментальной и лабораторной диагностики:

• УЗИ органов брюшной полости. Сонографию используют как базовый метод обследования при гастроэнтерологических жалобах и подозрении на опухолевый процесс. Ультразвуковая визуализация показывает объемное образование, расширение или деформацию панкреатических протоков, наличие свободной жидкости в брюшной полости.
• КТ органов живота. Компьютерная томография – основной метод изучения размеров, структуры и расположения протоковой аденокарциномы, оценки ее взаимоотношений с соседними анатомическими структурами. С помощью КТ также определяют поражение лимфоузлов и отдаленные метастазы. Для более детальной визуализации мягких тканей проводят МРТ.
• Эндоскопическая визуализация. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы – показание к выполнению ЭФГДС для определения тяжести процесса, степени опухолевого стеноза 12-перстной кишки, признаков местного распространения рака. При механической желтухе проводят ЭРХПГ для визуализации билиарной системы.
• Уточняющие инструментальные методы. Для обнаружения вторичных опухолевых очагов и оценки метаболической активности протоковой аденокарциномы назначают ПЭТ/КТ. При подозрении на метастатическое поражение скелета рекомендована сцинтиграфия костей всего тела. При невозможности подтвердить диагноз другим методами показана лапароскопия.
• Гистологический анализ. При изучении опухолевых биоптатов под микроскопом определяют атипичные железистые структуры, клеточный и ядерный полиморфизм, патологические митозы, выраженную десмопластическую реакцию. Эпителиальную природу новообразования подтверждают с помощью иммуногистохимических реакций.
• Лабораторные анализы. Высокий уровень ракового эмбрионального антигена и онкомаркера СА 19-9 в крови облегчает постановку диагноза. Для оценки общего состояния здоровья и наличия осложнений проводят клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму. Для дифференцировки аденокарциномы и нейроэндокринной опухоли проводят анализ на хромогранин А в крови.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска необходимо исключить другие виды панкреатических опухолей: доброкачественные формы (серозные цистаденомы, фибромы, гемангиомы), злокачественные формы (нейроэндокринные образования, ацинарно-клеточный рак, панкреатобластому). Дифференциальную диагностику протоковой аденокарциномы проводят с неопухолевыми болезнями поджелудочной железы: псевдотуморозным хроническим панкреатитом, кистами и псевдокистами, аутоиммунным панкреатитом.

КТ брюшной полости с контрастированием. Экзофитная опухоль, вызывающая увеличение головки поджелудочной железы и расширение главного панкреатического протока (стрелка)

Консервативная терапия

У 80-90% больных при постановке диагноза определяют нерезектабельную и/или метастатическую форму онкопатологии, поэтому фармакотерапия выступает основным методом лечения. При протоковой аденокарциноме применяют протокол FOLFIRINOX, двойную терапию антиметаболиты + таксаны, комбинацию антиметаболитов и препаратов платины. Для ослабленных пациентов и в качестве поддерживающего лечения назначают монотерапию цитостатиками.

При местном распространении опухолевого процесса химиотерапию дополняют лучевой терапией. При микросателлитной нестабильности (dMMR/MSI-H) для подавления активности опухоли применяют ингибиторы контрольных точек. При отдельных подтипах опухолей, ассоциированных с мутациями BRCA и генов сигнальных путей, возможно проведение таргетной терапии ингибиторами PARP и другими биологическими препаратами.

Хирургическое лечение

При резектабельных формах аденокарциномы на I-III стадии показано радикальное удаление опухолевой ткани. При погранично резектабельном раке хирургическое вмешательство проводят после интенсивной предоперационной химиотерапии, направленной на уменьшение размеров опухоли. При нерезектабельном раке с осложнениями выполняют обходные анастомозы для ликвидации механической желтухи и стеноза двенадцатиперстной кишки.

Несмотря на внедрение новых методов лечения, показатель 5-летней выживаемости при протоковой аденокарциноме составляет всего 8%. Это обусловлено поздней диагностикой, агрессивным характером опухоли, высокой частотой рецидивов даже после радикального хирургического вмешательства. Профилактика панкреатического рака включает отказ от вредных привычек, контроль питания и массы тела, лечение хронического панкреатита, скрининг людей из группы высокого риска.