Уротелиальный рак

Уротелиальный рак – глобальная проблема в практической онкологии, которая занимает 4-е место по распространенности среди злокачественных новообразований. По частоте встречаемости болезнь уступает только раку простаты у мужчин или раку молочной железы у женщин, раку легких и кишечника. Около 90-95% случаев составляют опухоли мочевого пузыря, оставшиеся 5-10% приходятся на поражение верхних мочевых путей (ВМП): мочеточников и чашечно-лоханочной системы почек. Пик диагностики заболевания приходится на возраст старше 60 лет, мужчины болеют в 2-3 раза чаще женщин.

Онкопатология мочевыводящего тракта – полиэтиологическое заболевание. Ключевым провоцирующим фактором называют хронический застой мочи, содержащей канцерогены, которые вызывают злокачественное перерождение эпителия. Поэтому опухоли чаще возникают в мочевом пузыре, где урина находится длительное время, тогда как ее срок пребывания в чашках, лоханках и мочеточниках исчисляется секундами. Другие факторы риска объединяют в следующие группы:

• Токсины. Наиболее изученный провоцирующий фактор – курение, которое сопровождает более чем 50% новых случаев пузырного рака. Опасность представляют углеводороды, тяжелые металлы, соединения мышьяка и другие химические канцерогены (бензидин, бета-нафталин, 4-аминобифенил).
• Лекарства. Уротелиальный рак формируется при злоупотреблении некоторыми анальгетиками, в частности фенацетином. Изредка опухоль развивается у пациентов, которые длительное время получали циклофосфамид.
• Микротравматизация. Хроническое раздражение слизистой оболочки наблюдается при мочекаменной болезни, шистосомозе, длительной катетеризации. В местах повреждения возрастает риск злокачественной трансформации клеток.
• Генная мутация. Нарушение структуры гена р53 сопряжено с увеличенным риском развития уротелиальных злокачественных опухолей. Мутация присутствует у пациентов с балканской эндемической нефропатией.

Развитие онкопатологии происходит по классическим законам опухолевого роста. Чаще встречаются однофокусные новообразования, но у 16-47% пациентов возникает многофокусное поражение уротелия в разных отделах мочевыводящих путей. Такая ситуация наиболее характерна для начальных стадий – рака in situ («на месте»). Двусторонняя патология мочевыделительной системы наблюдается в 2% случаев, при эндемической нефропатии – в 10% случаев.

Патоморфологически при неинвазивной карциноме определяют структурную и клеточную атипию, позитивную экспрессию CK5/6, CK14, GATA-3, Uroplakin III и E-Cadherin, умеренно-позитивную экспрессию HMWCK, CK20, p63, CD44, CD117 и CEA. При инвазивном раке с плоскоклеточной метаплазией выявляется коэкспрессия CK14 и HMWCK, при микропапиллярной карциноме – MUC1, MUC-2 и MUC 5AC. При уротелиальной карциноме с тубулярным компонентом клетки экспрессируют MUC-1 и CEA.

Согласно обновленным данным ВОЗ (2016), все уротелиальные опухоли подразделяются на неинвазивные (карцинома in situ, папиллярная карцинома) и инвазивные (гнездный, микрокистозный, плазмоцитоподобный, микропапиллярный, светлоклеточный рак, гигантская уротелиальная карцинома). После усовершенствования молекулярно-генетических методов исследования появилась дополнительная классификация с делением онкопатологии на 5 подтипов:

• Urobasal A. Отличается нормальным содержанием цитокератина 5 и Р-кадгерина, экспрессией рецептора эпидермального фактора роста. В основном онкопатология представлена мышечно-неинвазивной карциномой, имеющей средний риск прогрессии.
• Urobasal B. Характеризуется повышенной до 80-90% экспрессией иммуногистохимических маркеров, наличием переходных клеток. В 50% случаев осложняется инвазией, обладает высоким риском прогрессии и пролиферации.
• Геномно-неустойчивый (GU). Проявляется экспрессией нескольких типичных маркеров уротелиального рака, высокой активностью генов, которые отвечают за прогрессирование и образование рецидивов. Представлен низкодифференцированными мышечно-инвазивными опухолями.
• Инфильтративный. Отличается от других вариантов преобладанием экспрессии неопухолевых воспалительных транскриптаз. Считается менее агрессивным, по сравнению с предыдущими вариантами.
• Подобный плоскоклеточной карциноме (SCCL). Характеризуется высокой экспрессией генов KRT4, KRT5. P-Cad, EGRF по всей ткани опухоли. Чаще встречается у женщин в виде низкодифференцированных инвазивных новообразований.

В современной онкоурологии существуют другие варианты классификации. По генетическим аберрациям уротелиальный рак подразделяется на базальный, люминальный и высокодифференцированный внутрипросветный. Также разработана мультиплатформенная классификация, основанная на кластерном подходе. Согласно ей, все случаи болезни делятся на 3 кластера, которые по-разному реагируют на химиотерапию и иммунотерапию.

Боль в пояснице

В большинстве случаев первым и единственным признаком онкопатологии выступает макрогематурия – видимая кровь в моче. При микрогематурии, которая не определяется визуально, пациенты жалуются на слабость, одышку, плохую переносимость физических нагрузок, что указывает на развитие железодефицитной анемии. При детальном опросе некоторые больные сообщают о нестабильном артериальном давлении, периодическом повышении температуры тела до 37-37,5°С.

Болевой синдром возникает при прогрессировании уротелиального рака, изредка появляется одновременно с макрогематурией. При онкопатологии ВМП боли располагаются в области поясницы, имеют тупой характер и усиливаются при физической нагрузке. Многие пациенты связывают их с остеохондрозом или радикулитом, поэтому не обращаются к нефрологу. При поражении мочевого пузыря боли локализуются в зоне малого таза.

Особенность уротелиальной карциномы – синхронное возникновение новообразований в мочевом пузыре и ВМП. Этот феномен объясняют теорией «опухолевого поля». При поражении лоханки или мочеточника риск развития опухоли в пузыре составляет 30-40%, а вероятность вовлечения в процесс контралатеральных мочевых путей – всего 2-6%. При первичной пузырной карциноме вероятность рака ВМП составляет 0,5-2% и возрастает до 20% при пузырно-мочеточниковом рефлюксе.

Многие виды уротелиальных карцином отличаются высокой агрессивностью, дают метастазы в регионарные лимфоузлы, легкие, печень, кости. Также опухоли сопряжены с повышенным риском рецидивирования даже после успешно проведенного лечения. При осложненном течении заболевания возможна острая задержка мочи, хронические расстройства мочеиспускания, паранеопластический синдром, нутриентный дефицит и раковая кахексия.

После первичной консультации у терапевта или уролога пациента направляют на расширение обследование к врачу-онкологу. Диагностика начинается с подробного сбора жалоб и анамнеза, выяснение факторов риска, проведение физикального осмотра с пальпацией поясницы и тазовой области. По итогам консультации подбирают диагностическую программу, в которую входят следующие методы:

• Ультразвуковое исследование. УЗИ наиболее информативно при диагностике онкопатологии мочевого пузыря, чтобы определить внутрипросветное образование с повышенной или смешанной эхогенностью. Также с помощью ультразвука выявляют опухолевые массы в лоханке и чашечках почек, оценивают состояние регионарных лимфатических узлов.
• Экскреторная урография. На рентгенограмме удается четко определить признаки рака, который проявляется дефектом наполнения с неровными контурами. При поражении мочеточника опухоль имеет фестончатые очертания. Для уточнения характера патологических изменений проводят ретроградную уретеропиелографию.
• Мультиспиральная КТ. Компьютерная томография признана «золотым стандартом» обследования верхних мочевыводящих путей и определения опухолевых образований. Современные аппараты составляют трехмерные модели органов и выполняют виртуальную уретеропиелоскопию, которая важна для постановки правильного диагноз.
• Эндоскопическая визуализация. Цистоскопия – стандарт выявления рака мочевого пузыря. Для более точной визуализации злокачественно измененного эпителия проводят внутрипузырную инстилляцию гексиламинолевулината. По показаниям назначают уретеропиелоскопию для визуального осмотра верхних отделов мочевыводящей системы.
• Исследование биоптатов. Признаки злокачественного перерождения уротелия подтверждаются при изучении биоматериала методом электронной микроскопии. Для правильной систематизации опухоли и подбора методов таргетной терапии обязательно проводят иммуногистохимический анализ, тестирование геномного полиморфизма клеток.
• Анализы мочи. При общем исследовании определяют протеинурию и эритроцитурию разной степени выраженности. Важную роль играет цитологический анализ мочи, с помощью которого удается обнаружить опухолевые клетки. Такой способ максимально информативен на первой стадии рака, когда новообразование имеет минимальные размеры и плохо определяется другими методами.

Дифференциальная диагностика

Уротелиальный рак дифференцируют с другими видами онкологических заболеваний: почечно-клеточным раком, плоскоклеточным раком и аденокарциномой мочевого пузыря. Также исключают доброкачественные новообразования: аденому, лейомиому, гемангиому, ангиомиолипому. Сочетание макрогематурии и болевого синдрома требует исключения приступа мочекаменной болезни. Пузырный рак дифференцируют с цистолитиазом, туберкулезом мочевого пузыря.

Макрогематурия

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство – первый этап терапии для пациентов с операбельными новообразованиями. Тактика операции определяется локализацией, размерами и степенью распространенности опухоли. При раке мочевого пузыря проводят трансуретральную резекцию или радикальную цистэктомию, которая требует реконструктивно-пластической коррекции. Онкопатология почек также имеет 2 варианта лечения: органосохраняющая резекция или нефрэктомия.

При злокачественных уротелиальных новообразованиях применяют радикальный подход с максимально полным удалением измененных тканей. Помимо иссечения опухоли, проводят лимфодиссекцию, иссечение соседних тканей или органов при местно-распространенном процессе. При невозможности провести такое лечение рассматривают применение альтернативных методов: криоабляции, радиочастотной абляции.

Химиолучевая терапия

Химиотерапия назначается после операции и как основной метод лечения при неоперабельных формах уротелиального рака. В качестве первой линии назначают схему полихимиотерапии на основе производных платины, которые обеспечивают хороший ответ в 46-50% случаев. Альтернативные двух- и трехкомпонентные схемы с препаратами других групп показывают терапевтический эффект в 20-65% случаев. Монотерапия, использующаяся как 2-я линия лечения, демонстрирует неудовлетворительные результаты.

Лучевая терапия применяется в качестве адъювантного метода, чтобы снизить риски рецидивов после оперативного вмешательства. Для лечения назначают дистантную радиотерапию, при которой источник облучения находится на удалении от обрабатываемой зоны, или контактную (брахитерапию), предполагающую введение излучателя непосредственно в орган. Иногда для повышения результативности сочетают обе методики.

Экспериментальное лечение

Помощь пациентам с уротелиальным раком вышла на новый уровень после появления таргетной терапии и иммунотерапии. Лечение проводят препаратами из группы ингибиторов иммунных контрольных точек (PD-1, PD-L1), которые восстанавливают противоопухолевый иммунитет, подавляют размножение мутантных клеток и препятствуют прогрессированию болезни. Обсуждается возможность применения ингибиторов иммуноглобулина CTLA-4, расположенного на поверхности Т-хелперов.

Перспективным направлением считаются персональные противоопухолевые вакцины. Их создают на основе собственных опухолевых клеток больного, которые маркируют онколитическими вирусами или токсином Коли. Благодаря этому злокачественные ткани перестают ускользать от иммунной системы, а противоопухолевый иммунитет резко возрастает. Также предлагают использовать аутологичные вакцины на основе дендритных клеток для активации Т-лимфоцитов.

В последние годы набирает обороты наномедицина, достижения которой используют для повышения эффективности химиотерапии и иммунотерапии. С помощью наночастиц удается нацеливать лекарства на злокачественную ткань, чтобы увеличить их биодоступность и снизить число побочных реакций. При уротелиальном раке описан опыт применения полисахаридных наночастиц, которые нагружены митомицином С, окружены полимерным хитозаном и полимолочной кислотой.

Наилучший исход при выявлении опухоли на начальной стадии: в таком случае 88% пациентов живут дольше 5 лет. Если болезнь диагностирована на 2-3 стадии, что на практике происходит чаще всего, уровень 5-летней выживаемости составляет 46-63%. При диагностике опухоли на 4-й стадии этот показатель не превышает 15%. Профилактика уротелиального рака заключается в избегании факторов риска, диспансерном наблюдении пациентов с урологическими заболеваниями.