CREST-синдром (Синдром Тибьержа-Вейссенбаха)

CREST-синдром — форма ограниченного системного склероза, характеризующаяся поражением кожи только дистальных отделов конечностей. Аббревиатура CREST образована первыми буквами характерных клинических признаков заболевания: кальциноз кожи (calcinosis cutis), феномен Рейно (Raynaud phenomenon), нарушение моторики пищевода (esophageal dysmotility), склеродактилия (sclerodactyly), телеангиэктазии (telangiectasia).

Первый клинический отчет о заболевании был опубликован французскими дерматологами Г. Тибьержем и Р. Вейсенбахом в 1910 г. Ранее сочетание склеродермии и кальциноза обозначалось как акросклероз или синдром Тибьержа-Вайссенбаха. На CREST-синдром может приходиться 22-25% всех случаев системной склеродермии.

Истинные причины CREST-синдрома в настоящее время не выяснены. В большинстве случаев триггеры, запускающие патологический процесс, остаются неизвестными. В числе вероятных факторов риска называют:

• Наследственную предрасположенность. Различные аллели HLA демонстрируют связь с системным склерозом во многих этнических группах. С повышенным риском связаны HLA DRB1*1104, DQA1*0501 и DQB1*0301, защитные ассоциации имеет HLA-DRB1*0701 и др. У некоторых пациентов с CREST-синдромом в семейном анамнезе есть аутоиммунные заболевания (дерматомиозит, СКВ, ревматоидный полиартрит).
• Инфекции. Считается, что с развитием системного склероза связаны такие инфекционные агенты, как цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, парвовирус.
• Химические агенты. Предполагается, что в развитии склеродермии могут быть задействованы некоторые химические вещества и токсины, такие как диоксид кремния, растворители, поливинилхлорид, синтетические клеи и др. Доказанным фактором риска служит курение сигарет.
• Другие заболевания. Также отмечена ассоциация с гемобластозами (лимфолейкозом, миелолейкозом), атрофическим акродерматитом, пойкилодермией, оссифицирующим миозитом и другими заболеваниями. Существует связь между синдромом CREST и первичным билиарным циррозом печени.

Хотя точный патогенез не изучен, CREST-синдромом имеет иммунологическую природу. Ключевую роль в патогенезе заболевания играют сосудистые нарушения. Высокие титры антинуклеарных антител вызывают повреждение сосудистого эндотелия, обусловливая пролиферацию интимы, тромбоцитоз, повышенный уровень антигемофильного глобулина и фактора Виллебранда, спазм сосудов. Микрососудистые изменения и вазоспазм обусловливают развитие феномена Рейно.

Следствием эндотелиальной дисфункции становится периваскулярная мононуклеарная инфильтрация. В воспалительном инфильтрате преобладают CD4-лимфоциты, также присутствуют макрофаги, эозинофилы, базофилы, тучные клетки и В-клетки, выделяющие большое количество цитокинов, играющих важную роль в развитии фиброза.

Гиперпродукция профибротических цитокинов, таких как TGF-β, интерлейкины 4, 5 и 13, CTGF и др., приводит к аномальной активности фибробластов и повышенному отложению коллагена, фибронектина, гликозаминогликанов и протеогликанов в интерстиции и интиме мелких артерий. В дерме обнаруживается высокая экспрессия гена COL1A2, кодирующего альфа-2 цепь проколлагена I типа, что сопровождается нарушением ингибирования синтеза коллагена фибробластами. Эти механизмы приводят к обширному пролиферативному фиброзу кожи и внутренних органов, в первую очередь, пищевода и легких.

Синдром Рейно

Как следует из аббревиатуры CREST, заболевание имеет пять основных признаков: кальциноз кожных покровов, синдром Рейно, эзофагеальная дисфункция, склеродактилия, сосудистые звездочки (телеангиэктазии).

Феномен Рейно встречается почти у всех больных с CREST-синдромом, обычно возникает на ранних стадиях и может быть первым признаком заболевания. Ему может предшествовать отечность дистальных сегментов конечностей, артралгия. Пациенты жалуются на ощущение холода в пальцах рук и ног, которое обычно возникает на фоне переохлаждения или эмоционального стресса. Вазоспазм сопровождается бледностью, а затем цианозом кожи. При согревании пальцы становятся гиперемированными. В тяжелых случаях может возникать ишемия дистальных фаланг пальцев рук.

Кальциноз кожи сопровождается появлением плотных подкожных узелков, обычно локализующихся на кистях рук, предплечьях, ступнях, в области локтей и коленей. Узелки имеют цвет от белого до желтоватого, иногда они могут вызывать боль, вскрываться и изъязвляться с выделением солей кальция. Ухудшение моторики пищевода отмечается в 80% случаев CREST-синдрома, проявляется затруднением глотания (дисфагией), ощущением застревания пищевого комка, изжогой в груди.

Клиническими признаками склеродактилии служат отечность пальцев с уплотнением кожи на тыльной стороне кистей, эритема, ограничение подвижности межфаланговых суставов. На слизистой оболочке полости рта, коже лица, шеи, верхней половины грудной клетки, ладоней рук у пациентов с CREST-синдромом появляются расширенные капилляры – телеангиэктазии.

Следствием дисфункции дистальных отделов пищевода служит рефлюкс-эзофагит. Создаются условия, при которых повышается риск развития стриктур, пищевод Барретта, аденокарциномы, аспирации желудочного содержимого. Ишемия пальцев может прогрессировать до гангрены, что вынуждает прибегать к ампутации.

Наиболее неблагоприятными осложнениями CREST-синдрома выступают интерстициальная болезнь легких и легочная артериальная гипертензия. ЛАГ развивается у 3-14% пациентов, страдающих CREST-синдромом, и ассоциируется с плохим прогнозом ⎼ смертность составляет 50% в течение 2-х лет.

Диагностика CREST- синдрома основана на комплексной оценке клинических симптомов, лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований. Не всегда у пациентов присутствуют все пять признаков заболевания, на начальных стадиях могут наблюдаться только синдром Рейно и отек кистей рук, поэтому для постановки диагноза требуется высокая степень клинического подозрения. Обследование пациентов проводит терапевт или врач-ревматолог:

• Лабораторные тесты. Производится определение антинуклеарных антител, в том числе антицентромерных и антитопоизомеразных. Ат к центромерам присутствуют у 50-90% больных с CREST-синдромом, Ат к топоизомеразе (анти-Scl-70) выявляются только у 10% пациентов с ограниченной склеродермией, чаще свидетельствуют о диффузном системном склерозе. Дополнительно исследуют маркеры воспаления (СОЭ, СРБ), показатели функции печени и почек.
• Инструментальная диагностика. Включает в себя капилляроскопию ногтевого ложа для выявления микроангиопатии, рентгенографию и КТ грудной клетки для оценки ИБЛ, эзофагогастроскопию для обнаружения поражений пищевода, ЭхоКГ для выявления легочной гипертензии.
• Биопсия кожи. В редких случаях для верификациии диагноза прибегают к биопсии мягких тканей, диагностическому иссечению кальцинатов.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза следует исключить ряд заболеваний, которые могут имитировать CREST-синдром:

• эозинофильный фасциит;
• склеромикседема;
• склередема Бушке;
• синдром эозинофилии-миалгии;
• дерматомиозит;
• синдром токсичного масла;
• дистрофическая кальцификация;
• болезнь Рандю-Ослера-Вебера;
• мастоцитоз кожи и др.

Капилляроскопия ногтевого ложа

На сегодняшний день в клинической ревматологии не существует общепринятого протокола лечения. Выбор терапевтической тактики основан на клинической оценке тяжести заболевания с учетом пораженных органов и скорости прогрессирования CREST-синдрома:

• Сосудорасширяющая терапия. Направлена на предотвращение ишемии пальцев, вызванной вазоспазмом. Рекомендуется держать конечности в тепле, избегать курения и стрессов. В качестве сосудорасширяющих препаратов используются блокаторы кальциевых каналов, ангиопротекторы, нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы. В рефрактерных случаях назначаются аналоги простациклина и антагонисты рецепторов эндотелина.
• Лечение кожных проявлений. При склеродактилии используются иммунодепрессанты, включая антиметаболиты, гидроксихлорохина сульфат, алкилирующие агенты и др. Одновременно могут назначаться системные глюкокортикостероиды. Телеангиэктазии обычно не требуют какого-либо лечения, в косметических целях используется лазерная терапия, микросклеротерапия. При кальцинозе прибегают к хирургическому иссечению узелков, вызывающих боль и дискомфорт.
• Терапия дисфункции пищевода. При гастроэзофагеальном рефлюксе рекомендуется скорректировать рацион питания, исключить прием НПВС. Из лекарственных препаратов обычно назначаются ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы (либо их сочетание), прокинетики. При значительных трудностях с прохождением пищи может потребоваться балонная дилатация пищевода.

Прогноз при CREST-синдроме более благоприятный по сравнению с диффузной формой системного склероза. Выживаемость через 12 лет составляет 50% по сравнению с 15% при диффузной склеродермии. Летальность чаще связана с сердечно-легочными и желудочно-кишечными осложнениями. Склеродактилия и гангрена пальцев приводят к инвалидизации, затрудняют самообслуживание.

Первичная профилактика не разработана ввиду неясности причин. Следует отказаться от курения, избегать контакта с кремнеземом и химическими веществами, соблюдать правила профилактики вирусных инфекций.