Синдром Лефгрена

Синдром Лефгрена – клинический вариант саркоидоза, впервые описанный шведским пульмонологом С. Лефгреном в 1946 г. Встречается примерно у 5-10% пациентов с болезнью Бенье-Бека-Шаумана. Синдром чаще диагностируется у женщин, обычно поражает взрослых пациентов (средний возраст на момент постановки диагноза ⎼ 37-39 лет). Наибольшая заболеваемость регистрируется среди скандинавской этнической группы. В клинической практике синдром Лефгрена часто интерпретируется неправильно из-за неспецифических симптомов и отсутствия точных диагностических тестов.

Этиология и патофизиология острого саркоидоза изучены недостаточно. Считается, что заболевание может быть обусловлено как генетической предрасположенностью, так и факторами окружающей среды. Непосредственно с синдромом Лефгрена связаны некоторые аллели HLA-комплекса: одни из них являются защитными и приводят к лучшим исходам (DQB1*0201, DRB1*03), в то время как другие ассоциированы с более тяжелым течением заболевания и худшими прогнозами (CCR2, HLA DQ2, DR3). На наследственную обусловленность указывают случаи семейного саркоидоза.

В числе внешних триггеров, запускающих иммунопатологическую реакцию, называют воздействие инфекционных агентов (микобактерии туберкулеза, пропионибактерии, боррелии), профессиональный контакт с некоторыми металлами (бериллием, цирконием, алюминием), пылью или другими веществами. Также индуцировать саркоидный ответ могут иммунобиологические препараты (интерфероны, индукторы интерферона), острые или затяжные стрессы.

Патогенез саркоидоза в общем и синдрома Лефгрена в частности изучен не конца. Считается, что заболевание представляет собой клеточно-опосредованный иммунологический ответ на неопознанный антиген, при котором активированные макрофаги и CD4 T (Т-хелперные клетки) продуцируют цитокины, которые вызывают развитие саркоидных гранулем.

Большинство лимфоцитов в саркоидных гранулемах представлены CD4+Т-клетками, секретирующими интерлейкины (IL-2, IL-12, IL-18), гамма-интерферон, фактор некроза опухоли. Эти медиаторы воспаления вызывают слияние антигенпрезентирующих клеток в многоядерные гигантские клетки с образованием гранулем.

При синдроме Лефгрена, помимо легочных гранулем, представленных внутригрудной лимфаденопатией, наблюдается узловатая эритема и острый полиартрит. Они вызываются реакцией гиперчувствительности замедленного типа в результате воздействия антигенов. Патофизиология этих процессов может быть обусловлена отложением иммунных комплексов в венулах подкожно-жировой клетчатки или параартикулярных тканях с развитием воспалительной реакции.

Синдром Лефгрена обычно не требует гистологического подтверждения. По патоморфологии он похож на другие формы саркоидоза ⎼ для него характерно наличие неказеозных эпителиоидных гранулем, обычно с невыраженным или отсутствующим окружающим лимфоцитарным воспалением.

Узловатая эритема и полиартрит при синдроме Лефгрена

В отличие от скрытого начала, медленного прогрессирования и хронического течения болезни Бенье-Бека-Шаумана, синдром Лефгрена проявляется остро. Заболевание обычно манифестирует в весенние месяцы. Острый саркоидоз включает в себя совокупность следующих симптомов: узловатая эритема, двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия, лихорадка и мигрирующий полиартрит. Специфические проявления синдрома Лефгрена различаются в зависимости от пола: узловатая эритема встречается преимущественно у женщин, а артропатия чаще наблюдается у мужчин.

В типичных случаях больные отмечают внезапное повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных значений, артралгии. В суставной синдром чаще вовлекаются голеностопы, также могут поражаться коленные, лучезапястные и локтевые суставы с двух сторон. Кожа над суставами гиперемирована, отечна, горячая наощупь. Однако, при синдроме Лефгрена возникает не истинный артрит, а воспаление периартикулярных мягких тканей (тендовагинит, бурсит и синовит).

Узловатая эритема может предшествовать артропатии или развиваться параллельно с ней. Проявляется в виде болезненных ярко-красных либо багрово-синюшных подкожных узелков, которые обычно располагаются симметрично на передней поверхности голеней или бедер, реже – на верхних конечностях и туловище. Узлы имеют тенденцию к слиянию в обширный конгломерат. Кожные проявления обычно исчезают спонтанно в течение нескольких недель, оставляя после себя поствоспалительную гиперпигментацию без рубцовых и атрофических изменений кожи.

Другие проявления синдрома Лефгрена могут включать катаральные явления, боль в мышцах, одышку, сухой кашель, потливость, общую астению, потерю веса. Иногда возникает поражение глаз (увеит, иридоциклит, эписклерит), беспокоит нечеткость зрения, светочувствительность. Также могут увеличиваться околоушные слюнные железы (паротит).

Синдром Лефгрена является наиболее благоприятным вариантом системного саркоидоза, не приводящим к тяжелым последствиям и характеризующимся высокой частотой спонтанной ремиссии (> 70-80%). Вероятность развития осложнения коррелирует с рентгенологической стадией болезни, количеством вовлеченных органов. В целом смертность от саркоидоза составляет 1-6%. Большинство летальных исходов вызваны прогрессирующим поражением легких и дыхательной недостаточностью, поражением сердца (блокадой, аритмией) и ЦНС (нейросаркоидоз).

Специфических диагностических критериев для выявления синдрома Лефгрена не существует. Хотя клинические проявления ⎼ лимфаденопатия ВГЛУ, узловатая эритема, полиартрит ⎼ довольно характерны, однако не все признаки могут присутствовать у одного пациента.

К постановке диагноза необходимо привлекать мультидисциплинарную команду специалистов: пульмонолога, ревматолога, офтальмолога. Для оценки состояния больного и постановки диагноза необходимы тщательный сбор анамнеза, детальное физикальное и лабораторно-инструментальное обследование:

• Лучевая диагностика. Рентгенография ОГК позволяет обнаружить билатеральную внутригрудную лимфаденопатию в виде «крыльев бабочки» у пациентов с подозрением на синдром Лефгрена. КТ высокого разрешения используется в тех случаях, когда рентгенография не оказывается достаточно информативной. Исследование дает точные сведения о локализации и степени лимфаденопатии.
• Бронхоскопия. К проведению фибробронхоскопии с трансбронхиальной биопсией и забором БАЛ прибегают, когда острый саркоидоз не может быть обнаружен с помощью КТ и других визуализирующих методов, если заболевание имеет атипичное течение, демонстрирует устойчивость к лечению. Соотношение CD4/CD8 >4, содержание лимфоцитов >16% и наличие неказеозеозных гранулем имеет 100% специфичность для диагностики саркоидоза.
• Ревматологическая диагностика. Рентгенография суставов, как правило, не выявляет костно-суставной патологии. По данным УЗИ может обнаруживаться утолщение синовиальной оболочки, выпот в полости сустава, признаки тендинита. Маркеры основных ревматических заболеваний отрицательные.
• Другие исследования. В образцах крови обнаруживается лимфопения, ускорение СОЭ, повышение уровней ионизированного кальция, щелочной фосфатазы, СРБ, АПФ, гамма-глобулина, фибриногена. Кожная туберкулиновая проба и интерфероновый тест должны выполняться всем пациентам для исключения туберкулеза, который может имитировать как узловатую эритему, так и саркоидоз. В биоптатах кожи, пораженных узловатой эритемой, саркоидных гранулем обычно не выявляется, следовательно, данный метод не имеет диагностической ценности.

Дифференциальная диагностика

Узловатая эритема, полиартрит, лихорадка являются симптомами многочисленных заболеваний. Таким образом, дифференциальная диагностика синдрома Лефгрена должна проводиться со следующими патологиями:

• артритами: инфекционным, реактивным, ревматоидным, изолированным саркоидным;
• синдромом Хеерфордта;
• лекарственными реакциями на КОК, пенициллины, сульфаниламиды, бромиды, йодиды и др.;
• паранеопластическим синдромом при злокачественных новообразованиях;
• ВЗК: болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом;
• туберкулезом кожи, ВГЛУ;
• ревматическими заболеваниями: системной красной волчанкой, болезнью Бехчета, синдромом Свита.

Рентген ОГК. Двустороннее увеличение внутригрудных лимфатических узлов

Острый саркоидоз, по сути, является самоограничивающимся состоянием: все клинико-рентгенологические признаки заболевания исчезают в течение нескольких недель или месяцев с лечением или без него. Для медикаментозного купирования проявлений синдрома Лефгрена обычно используются нестероидные противовоспалительные препараты, алкалоиды колхицинового ряда, антиоксиданты. Отек и дискомфорт, связанные с узловатой эритемой, можно уменьшить с помощью ношения компрессионного трикотажа.

В некоторых редких случаях может потребоваться назначение кортикостероидов в постепенно снижаемых дозировках. Вместе с тем, широкое применение ГКС у пациентов с синдромом Лефгрена не приветствуется, поскольку имеются данные об увеличении частоты рецидивов заболевания более чем на 30% после терапии системными глюкокортикоидами. При тяжелом или рефрактерном течении заболевания могут быть использованы цитостатики, производные 4-аминохинолина, моноклональные антитела к ФНО-α.

Пациенты с синдромом Лефгрена имеют благоприятный прогноз, характеризующийся спонтанным разрешением признаков заболевания без отдаленных последствий. В целом, спонтанная ремиссия наступает более чем у 50% пациентов в течение 3-х лет после постановки диагноза. Рецидив острого саркоидоза возникает менее чем у 5% из заболевших.

Пациенты с семейной историей саркоидоза должны быть осведомлены о возможности развития синдрома Лефрена. Им необходимо периодически проходить рентген-контроль, избегать контакта с инфекцией, производственной пылью, металлами.