Статин-индуцированная миопатия

Статины – основные препараты для лечения атеросклероза, первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Наряду с высокой клинической эффективностью они имеют ряд нежелательных действий, наиболее распространенным из которых считается поражение мышечной системы. Различные варианты статин-индуцированной миопатии развиваются у 7-29% пациентов и нередко становятся причиной отказа от гиполипидемической терапии. Это серьезная проблема в практической кардиологии, поскольку при отмене статинов резко возрастает риск инфаркта миокарда и ишемического инсульта.

Статины – ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы, отвечающего за синтез мевалоновой кислоты (предшественника холестерина). Лекарства снижают концентрацию атерогенных липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП), повышают уровень полезных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Все препараты этой фармакологической группы способны вызывать статин-индуцированную миопатию. Факторы риска мышечной патологии при лечении статинами:

• Схема фармакотерапии. Применение высоких доз медикаментов прямо коррелирует с частотой миопатии у пациентов. Риск поражения мышц возрастает при совместном применении статинов и ингибиторов CYP3A4: макролидов, противогрибковых препаратов, антидепрессантов, амиодарона и блокаторов кальциевых каналов.
• Индивидуальные особенности пациента. В группе риска формирования статин-индуцированной миопатии находятся люди пожилого возраста, женщины, представители монголоидной расы. Патология чаще развивается у пациентов с недостаточной массой тела.
• Факторы образа жизни. Побочные эффекты гиполипидемической терапии чаще возникают при злоупотреблении алкоголем, наркомании, чрезмерных физических нагрузках. Риск миопатии возрастает при регулярном приеме более 250 мл грейпфрутового или клюквенного сока, которые угнетают активность CYP3A4.
• Сопутствующие болезни. Нежелательное действие статинов характерно для больных с почечной и печеночной недостаточностью, системными заболеваниями соединительной ткани, сахарным диабетом, гипотиреозом. Негативный вклад вносит ВИЧ-инфекция, гиповитаминоз D, перенесенная тяжелая травма или хирургическая операция.
• Генетические факторы. Важное значение имеют полиморфизмы генов, которые кодируют систему цитохрома Р450 и белков-транспортеров лекарственных средств. У людей с такими генетическими аномалиями нарушается метаболизм статинов, поэтому миопатия нередко возникает даже при невысоких дозировках медикаментов.

Механизм статин-индуцированной миопатии требует дальнейшего изучения. Ученые выделяют несколько патофизиологических путей, с помощью которых реализуется негативное действие препаратов. Гиполипидемические средства изменяют активность сигнальных молекул, которые отвечают за процессы возбуждения и расслабления мышц, уровень клеточного метаболизма, работу митохондрий. Нарушения обмена лекарств, вызванные полиморфизмами, усиливают данное миотоксическое действие.

Важный вклад вносит ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы. В норме из мевалоната образуется не только холестерин, но и широкий спектр биоактивных молекул, необходимых для поддержания жизнеспособности клетки. Прием лекарств приводит к подавлению бета-окисления жирных кислот, внутриклеточному накоплению липидов, атрофии мышечных волокон. Статины снижают уровень коэнзима Q10, который необходим для тканевого дыхания и выработки энергии в миоцитах.

В некоторых случаях появлению статин-индуцированной миопатии способствуют иммуноопосредованные механизмы. Аутоиммунный вариант патологии ассоциирован со снижением супрессивного действия регуляторных Т-лимфоцитов и образованием специфических антител к ГМГ-КоА-редуктазе. При миопатии этот фермент усиленно экспрессируется в мышечной ткани, в результате чего происходит аутоагрессия иммуноглобулинов и атрофия миоцитов.

Все нежелательные влияния статинов на мышечную систему объединяются под общим термином статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС). Согласно актуальной классификации Американской организации National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), существуют следующие нозологические формы САМС:

• Миалгия. Мышечные боли и дискомфорт, которые зачастую сопровождаются слабостью скелетной мускулатуры. Симптомы возникают при нормальном уровне фермента креатинфосфокиназы (КФК) в крови.
• Миозит. Классические мышечные симптомы, которые сопровождаются повышением концентрации КФК в 2-10 раз от верхней границы нормы.
• Рабдомиолиз. Тяжелое поражение мышц, которое проявляется возрастанием концентрации КФК более чем в 10 раз, поражением почек и других внутренних органов.
• Аутоиммунная статин-индуцированная миопатия. Особая форма САМС, которая характеризуется некрозом мышечных волокон в результате действия аутоантител к ГМГ-КоА-редуктазе.

Статин-индуцированная миопатия

У большинства пациентов побочные реакции возникают спустя 4-6 недель после начала гиполипидемической терапии. В литературе также описаны случаи отсроченного появления симптомов – через несколько месяцев или даже несколько лет постоянного приема статинов. Миопатия затрагивает мышцы плечевого пояса, плеч, таза и бедер. При прогрессировании болезни в процесс вовлекается мускулатура дистальных отделов конечностей, мышцы лица, шеи и гортани.

Основная жалоба пациентов – мышечные боли, которые могут быть тянущими, ноющими, сжимающими, сверлящими. Болезненные ощущения возникают независимо от физической активности. Второй характерный симптом – проксимальная мышечная слабость, из-за чего больным сложно поднимать руки вверх, вставать со стула, подниматься и спускаться по ступенькам. Статин-индуцированная миопатия существенно снижает качество жизни и ограничивают повседневную активность.

Статин-индуцированная миопатия обычно носит обратимый характер и не вызывает стойких негативных последствий. Однако в 23 случаях на 1 млн. назначений возникает аутоиммунная форма заболевания, которая приводит к необратимой гибели миоцитов. В 25% случаев она затрагивает мышцы челюстно-лицевой области и глотки, вследствие чего развивается дисфагия, аспирационная пневмония. Изредка миопатия поражает диафрагму и становится причиной дыхательной недостаточности.

В 0,15-1 случае на 1 млн. применений статинов возникает рабдомиолиз. Он характеризуется разрушением скелетных мышц, выбросом в кровь креатинфосфокиназы, миоглобина и большого количества электролитов. У 15-50% больных развивается острая почечная недостаточность, которая проявляется олигурией, красно-коричневой окраской мочи, быстрым нарастанием уремии. В тяжелых случаях рабдомиолиз завершается полиорганной недостаточностью и летальным исходом.

С жалобами на боли и слабость в мышцах пациенты обращаются к терапевту или кардиологу, назначившему терапию статинами. После первичного осмотра они получают направление к неврологу и ортопеду-травматологу для исключения других причин миопатии. По показаниям к консультированию больных привлекают клинического фармаколога. Для постановки диагноза необходима четкая временная связь между симптомами и назначением препаратов, а также уточняющие методы исследования:

• Биопсия мышц. При микроскопии обнаруживают признаки атрофии миоцитов, избыточное накопление липидов. При иммуногистохимическом исследовании определяют рваные красные волокна, дефицит цитохром-с-оксидазы и другие признаки митохондриальной дисфункции. Для аутоиммунной миопатии характерны участки некроза и воспаления в мышечной ткани.
• МРТ мышц. Магнитно-резонансная томография показана при нетипичной клинической картине болезни, подозрении на аутоиммунный процесс. На снимках обнаруживают отек мышц, множественные зоны некроза и атрофии, замещение мускулатуры жировой клетчаткой.
• Биохимические анализы крови. Основной показатель статин-индуцированной миопатии – уровень КФК, по которому определяют клиническую форму и степень тяжести патологии. Также оценивают количество креатинина и мочевины, печеночных проб, электролитов (калий, натрий, кальций). При подозрении на рабдомиолиз определяют скорость клубочковой фильтрации.
• Дополнительные лабораторные методы. В случае рабдомиолиза в общем анализе мочи определяют содержание миоглобина свыше 250 мкг/мл при нормальном уровне эритроцитов. Для подтверждения аутоиммунной формы САМС проводят исследование крови на специфические антитела против редуктазы ГМГ-КоА.

Дифференциальная диагностика

При постановке диагноза исключают вирусный и паразитарный полимиозит, альтернативные миопатии: наследственные, метаболические, токсические, паранеопластические. Дифференциальную диагностику проводят с электролитными нарушениями (гипокалиемией, гипомагниемией, гиперкальциемией), системными болезнями соединительной ткани (дерматомиозитом, системной красной волчанкой, склеродермией).

Исследование биохимических маркеров миопатии

Тактика ведения больных с САМС определяется степенью повышения креатинфосфокиназы. Основной метод лечения при классическом течении статин-индуцированной миопатии – временная отмена медикаментов. При увеличении уровня КФК менее чем в 4 раза лекарства отменяют на 2 недели, после чего при исчезновении симптомов назначают другой статин в невысокой дозе. При возрастании КФК в 4-10 раз раза длительность периода отмены составляет 6 недель.

При рабдомиолизе прием статинов прекращают на неопределенный срок и проводят комплексную терапию осложнений. В такой ситуации показана инфузионная и дезинтоксикационная терапия, гемосорбция, гемодиализ. Аутоиммунная миопатия требует полной отмены статинов, проведения иммуносупрессии с помощью глюкокортикостероидов, цитостатических препаратов и иммуноглобулинов. Впоследствии пациентам назначают другие виды гиполипидемических препаратов.

У большинства людей возникает легкая форма статин-индуцированной миопатии с благоприятным прогнозом. Благодаря изменению схемы гиполипидемической терапии удается найти баланс между профилактикой кардиоваскулярных болезней и хорошим качеством жизни пациента. Для упреждения побочных эффектов при приеме статинов необходимо тщательно подбирать вид препарата и его дозировку, проводить регулярный клинический и лабораторный контроль в процессе терапии.