Антрациклиновая кардиомиопатия

Проблема кардиотоксичности остро стоит в современной онкологии, поскольку многие противоопухолевые препараты оказывают негативное влияние на сердце. Ситуация осложняется тем, что отмена лечения в большинстве случаев нецелесообразна – отказ от эффективного медикамента ухудшает прогноз 5-летней выживаемости по основному диагнозу. Антрациклиновые антибиотики – наиболее токсичные среди всех препаратов, применяющихся у онкологических пациентов. Риск развития кардиомиопатии составляет от 18% до 50% с учетом длительности лечения, кумулятивной дозы лекарства.

Антрациклиновую кардиомиопатию вызывает группа антибиотиков: доксорубицирн, блеомицин, даунорубицин, эпирубицин и другие. Это высокоэффективные противоопухолевые средства, применяющиеся при солидных опухолях и гемобластозах. Они повреждают ДНК, благодаря чему останавливают размножение опухолевых клеток и вызывают их гибель. 45-летний опыт применения лекарств показывает, что основной проблемой терапии является кардиотоксичность. Факторы риска ее развития:

• Доза лекарства. Антрациклины вызывают дозозависимую лекарственную болезнь: при кумулятивной пожизненной дозе доксорубицина 400 мг/м2 риск развития тяжелой сердечной недостаточности составляет 5%, при 700 мг/м2 – возрастает до 48%. При струйном введении препаратов увеличивается вероятность осложнений.
• Комбинированное лечение. Токсичность препаратов повышается при их совместном применении с цитостатиками и моноклональными антителами. Побочные эффекты чаще возникают на фоне лучевой терапии рака, особенно при облучении средостения.
• Сопутствующие болезни. Кардиомиопатия чаще возникает у людей, которые до начала лечения страдали от ИБС, гипертонической болезни, сахарного диабета. Важный фактор риска – дисфункция почек и печени, вследствие чего нарушается выведение антрациклиновых антибиотиков.
• Конституциональные факторы. Осложнения лечения характерны для пожилых пациентов старше 70 лет и детей младше 15 лет. Женщины страдают от антрациклиновой кардиомиопатии чаще, по сравнению с мужчинами.

По механизму развития выделяют острую и хроническую (отсроченную) кардиомиопатию. При острой кардиотоксичности ведущую роль играет 7-дезоксидоксорубицин – липофильное вещество, образующееся при метаболизме антибиотиков. Он накапливается на поверхности кардиомиоцитов и проникает к внутренним мембранам митохондрий, вследствие чего нарушается образование АТФ. Лишенные энергии клетки не могут эффективно сокращаться, и формируется сердечная недостаточность.

При хронической форме патологии на первый план выходит окислительный стресс, который связан с действием токсических метаболитов: доксорубицинола, даунорубицинола. Эти вещества длительное время остаются в цитоплазме клеток сердца и на поверхности митохондрий, снижают активность антиоксидантных систем и ферментов: глутатиона, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы.

Метаболиты антрациклиновых антибиотиков стимулируют патологические реакции Фентона и Габера-Вейса, в результате которых образуются агрессивные активные формы кислорода (АФК). Доксорубицин нарушает структуру митохондриальной ДНК, запускает выработку дефектных протеинов, активирует каспазу и апоптоз кардиомиоцитов. Структурные изменения миокарда, вызванные антрациклинами, необратимы.

Антрациклиновая кардиомиопатия у онкологических пациентов

Острая форма поражения миокарда встречается у 1% пациентов и развивается в первую неделю после старта курса химиотерапии. Она проявляется чувством давления и болями в левой половине грудной клетки, которые усиливаются при кашле, глубоком дыхании, движениях. Также возникает одышка, ощущение перебоев в работе сердца. На ЭКГ изменения представлены удлинением интервала QT, изменениями длительности сегмента ST и формы зубца P.

Хроническая антрациклиновая кардиомиопатия с ранним манифестированием возникает в первый год после завершения химиотерапии. Она наблюдается у 2% больных и связана с гибелью кардиомиоцитов. Клинически состояние проявляется одышкой, отеками ног, непереносимостью физических нагрузок, дискомфортом в области сердца. Многие больные жалуются на ощущение сильного сердцебиения, замирания или «кувырка» сердца, эпизоды головокружения и потемнения в глазах.

Хроническое повреждение сердца с поздним манифестированием развивается спустя 12 и более месяцев после лечения онкопатологии препаратами антрациклинового ряда. Патология обусловлена необратимыми структурными и функциональными повреждениями миокарда, которые клинически проявляются недостаточностью кровообращения. Жалобы неспецифичны: одышка, слабость и быстрая утомляемость, отеки нижних конечностей и живота.

Антрациклиновая кардиомиопатия – наиболее тяжелый вариант лекарственной кардиотоксичности. При хронических формах возникает сердечная недостаточность, которая зачастую осложняется жизнеугрожающими состояниями: кардиогенным шоком, отеком легких. Длительное существование болезни вызывает тотальные нарушения кровообращения, почечную недостаточность, дисфункцию печени. Риск внезапной сердечной смерти составляет 12%, тромбоэмболии – 1-6%.

Вероятность опасных осложнений определяется временем, которое прошло от завершения курса приема антрациклинов до появления первых симптомов кардиотоксичности. Если период не превышает 2-х месяцев, шансы на восстановление сердечной функции присутствуют у 64% пациентов, до 4-х месяцев – у 28%, 6 и более месяцев – только у 7%. Двухлетняя выживаемость при антрациклиновой кардиомиопатии на запущенной стадии не превышает 50%.

Пациентам с признаками антрациклиновой кардиомиопатии требуется консультация врача-кардиолога. При сборе анамнеза учитывают параметры и длительность проводимой химиотерапии, наличие сопутствующих заболеваний, индивидуальный показатель кардиоваскулярного риска. Для постановки диагноза проводится полное лабораторно-инструментальное обследование:

• УЗИ сердца. При эхокардиографии определяется дилатация левого или обоих желудочков, повышение индекса конечного диастолического объема, диффузная гипокинезия миокарда. При допплеровском сканировании обнаруживают значительное (менее 40%) или умеренное (41-49%) снижение фракции выброса левого желудочка.
• ЭКГ. Электрокардиография в 12 отведениях проводится для выявления ассоциированных с кардиомиопатией нарушений ритма: атриовентрикулярной блокады, желудочковых аритмий. По данным ЭКГ определяют признаки диастолической перегрузки миокарда, ишемии, рубцовых поражений. По показаниям выполняют холтеровское 24-часовое мониторирование.
• Нагрузочные тесты. ЭКГ-тест с физической нагрузкой необходим для уточнения электрокардиографических изменений, исключения ишемии миокарда и стресс-индуцированных аритмий. По результатам исследования определяют уровень толерантности к физической нагрузке.
• Коронарография. Рентгенологическое исследование коронарных сосудов выполняется для оценки кровотока в миокарде, исключения первичных ишемических поражений при неясной клинической картине. Для уточнения результатов ангиографию дополняют радионуклидной диагностикой.
• МРТ сердца. Магнитно-резонансная томография дает детальную информацию о структуре миокарда, размерах и объеме камер сердца, состоянии клапанного аппарата. Исследование с контрастированием назначают при кардиомегалии, подозрении на инфильтративные и воспалительные заболевания.
• Лабораторные анализы. Всем пациентам с антрациклиновой кардиомиопатией проводят клинический анализ крови, биохимическое исследование с определением липидограммы, протеинограммы, почечных и печеночных проб. Дополнительно делают анализы на активность креатинфосфокиназы и ее изоферментов, тропонина, натрийуретического пептида.

Дифференциальная диагностика

Антрациклиновую кардиомиопатию дифференцируют со стенокардией, воспалительными заболеваниями (миокардитом, перикардитом, саркоидозом), дилатационной кардиомиопатией другой этиологии. Дифференциальная диагностика также проводится с болезнями накопления: амилоидозом, гемохроматозом, болезнью Фабри. При обследовании у онколога необходимо исключить метастазы в сердце, которые чаще всего наблюдаются при раке легких, молочной железы, почек.

Электрокардиография

Тактика медицинской помощи зависит от времени появления симптоматики и ее тяжести. Поскольку у большинства пациентов антрациклиновая дилатационная кардиомиопатия возникает уже после завершения химиотерапии, лечение осложнения проводят по стандартным протоколам в кардиологии. Терапию начинают немедленно после выявления патологии, чтобы повысить вероятность частичного улучшения сердечной функции.

При низкой фракции выброса назначают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона. Их применяют в составе комбинированной терапии для снижения риска осложнений. Признаки задержки жидкости требуют назначения диуретиков, склонность к тромбозу – показание к приему антикоагулянтов. При сохраняющихся симптомах недостаточности кровообращения терапию дополняют сердечными гликозидами.

Продолжительность и качество жизни больных зависит от объема поражения миокарда и успешности лечения онкопатологии. С учетом взаимного отягчающего влияния обоих состояний прогноз сомнительный. Несмотря на риск кардиотоксичности, антрациклины не исключают из схем противоопухолевого лечения ввиду отсутствия эффективной альтернативы. Стратегия профилактики заключается в строгом контроле доз, использовании липосомальных форм лекарств, назначении кардиопротекторов.