Аспиринорезистентность

Ацетилсалициловая кислота (АСК), или аспирин, – один из наиболее известных и часто назначаемых представителей НПВС. Препарат используется в кардиологии как «золотой стандарт» антиагрегантной терапии для предупреждения тромбоэмболических осложнений. Аспирин регулярно принимают около 25-36% взрослых людей, в возрастной категории старше 65 лет этот показатель возрастает до 50%. Однако на практике у 2-45% пациентов (по разным данным) встречается нечувствительность к действию лекарства – аспиринорезистентность, которая повышает риск кардиоваскулярных кризов и требует коррекции терапии.

Принцип действия аспирина – угнетение циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, в результате чего уменьшается образование предшественников тромбоксана. Блокада синтеза тромбоксана А2, который вызывает активацию тромбоцитов и их агрегацию, приводит к снижению риска тромбообразования. В норме эффект АСК сохраняется в течение всего периода жизни тромбоцита, составляющего 7-10 суток. Резистентность к препарату возникает под действием различных причин:

• Низкая приверженность к лечению. Один из наиболее частых факторов, который определяется самоконтролем пациента, его доверием к врачу и готовностью следовать рекомендациям. Прежде чем оценивать другие причины, обязательно исключают случайные пропуски доз или сознательный отказ от приема АСК, что приводит к ложной аспиринорезистентности.
• Плохая биодоступность. Аспиринорезистентность нередко возникает у людей с сопутствующими заболеваниями ЖКТ (хронический гастрит, энтерит, синдром мальабсорбции), из-за которых ухудшается всасывание лекарства в кровь. Снижение эффектов АСК чаще бывает при употреблении препаратов в кишечнорастворимой оболочке.
• Полипрагмазия. Люди с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью зачастую принимают большое количество препаратов, которые могут конкурировать друг с другом при неправильном подборе схемы лечения. Риск аспиринорезистентности увеличивается, если больной без ведома врача принимает дополнительные лекарства или БАДы.
• Патология тромбоцитов. Недостаточная чувствительность к АСК связана с усиленным обновлением тромбоцитарной популяции, стресс-индуцированной гиперпродукцией ЦОГ-2, активацией красных кровяных пластинок под влиянием аденозинфосфата.
• Генетические причины. Описаны нуклеотидные полиморфизмы в генах, которые кодируют рецепторы гликопротеина, коллагена, циклооксигеназы 1-го и 2-го типа. В этом случае аспирин не способен подавить продукцию тромбоксана А2 и оказать существенное влияние на образование тромбов.
• Метаболический синдром. При этой патологии зачастую наблюдается гиперхолестеринемия, которая снижает чувствительность тромбоцитарных рецепторов к действию биоактивных веществ. Также изменяются реологические свойства крови и системы гемостаза, усиливается процесс гликирования тромбоцитарных белков.

Биохимические механизмы формирования аспиринорезистентности до сих пор вызывают дискуссии среди экспертов в сфере кардиологии и ангиологии. В последние годы преобладает гипотеза, что истинная нечувствительность к эффектам лекарства может быть связана только с генетическими нарушениями. Все остальные случаи относят к так называемой псевдорезистентности, которая развивается еще до этапа воздействия АСК на систему тромбоцитов.

Большое значение отводят фармакокинетической аспиринорезистентности, которая обусловлена нарушениями на этапе всасывания препарата. Исследования показывают, что применение форм АСК с замедленным высвобождением сопровождается снижением эффекта лекарства в 8% случаев, кишечнорастворимых оболочечных таблеток – в 17%. При использовании классических таблеток аспирина у этой же группы больных признаки резистентности обнаруживаются крайне редко.

Склонность к тромбозам как проявление аспиринорезистентности

Нечувствительность к ацетилсалициловой кислоте – синдром, который не вызывает клинических проявлений. Его обнаруживают только при помощи специальных лабораторных исследований. Косвенным признаком аспиринорезистентности служит тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболические осложнения (инфаркт миокарда, инсульт), возникающие у больных, которые получают антиагрегантную терапию и строго соблюдают врачебные назначения.

Закономерным клиническим исходом аспиринорезистентности считается повышение риска неблагоприятных событий со стороны кардиоваскулярной системы. При нечувствительности к лечению вероятность больших сосудистых осложнения (инсульта, инфаркта, внезапной смерти) возрастает в 1,8-3 раза, по сравнению с пациентами, которые отвечают на лечение ацетилсалициловой кислотой.

Аспиринорезистентность также выступает маркером риска венозных тромбоэмболических осложнений: тромбоза подкожных и глубоких вен на ногах, тромбофлебита, тромбоэмболии легочной артерии. Наиболее опасное состояние – ТЭЛА, которая в 10-20% случаев завершается смертью пациента и считается одной из основных причин летальных исходов у госпитализированных больных.

Определение аспиринорезистентности представляет серьезную проблему для врача-кардиолога ввиду отсутствия клинических проявлений и стандартизованного подхода к обследованию таких пациентов. Показанием к углубленному обследованию служат неудовлетворительные результаты коагулограммы, прогрессирование основного заболевания, отсутствие ожидаемых эффектов от лечения. Чтобы определить резистентность к АСК, используются следующие методы:

• Световая трансмиссивная агрегометрия. Исследование активности тромбоцитов этим способом признано «золотым стандартом» для подтверждения аспиринорезистентности. Анализ основан на оценке реакции обогащенной тромбоцитами плазмы и индуктора тромбоцитов. Начавшаяся агрегация клеток указывает на резистентность к аспирину.
• Анализаторы функции тромбоцитов. Ввиду сложности и трудоемкости предыдущего метода исследования, в клинической практике активно применяют более простые анализы – PFA-100, VerifyNow, Impact-R.
• Анализ уровня тромбоксана. Для оценки эффективности аспирина используют исследование крови на уровень тромбоксана В2, который выступает в качестве основного метаболита тромбоксана А2. Также проводят анализ мочи на производные этих веществ, которые выделяются через почечный фильтр.
• Оценка риска тромбообразования. Для исследования текущего состояния системы свертывания крови назначают расширенную коагулограмму, определение уровня Д-димера и гомоцистеина. По показаниям проводят исследования полиморфизмов в генах протромбина, фактора Лейдена и MTHFR.

Лабораторная диагностика аспиринорезистентности

Стратегия преодоления нечувствительности к АСК определяется этиологическими факторами этого состояния. Сначала необходимо выявить и устранить все модифицируемые причины: оценить степень приверженности больного к терапии, адекватность назначенной дозы, эффективность конкретной лекарственной формы и торгового наименования препарата. Также нужно исключить нежелательные взаимодействия между лекарствами.

При решении вопроса о лечении аспиринорезистентности кардиологи и клинические фармакологи сталкиваются с множеством трудностей. Наиболее эффективными и биодоступными признаны простые формы АСК, которые практически не вызывают аспиринорезистентности. Однако их длительное применение ограничено высоким риском НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии. Сложности также бывают при подборе адекватной дозы, которая определяется весом и состоянием здоровья пациента.

При истинной аспиринорезистентности и неэффективности предыдущих мер рекомендована альтернативная терапия производными тиенопиридина. Препараты проявляют антиагрегантные свойства, но по механизму действия отличаются от АСК. По данным Кокрейновских обзоров, результативность терапии сопоставима с эффектами от аспирина. Преимуществом новой группы препаратов называют сравнительно низкий риск гастрита и кровотечений из ЖКТ на фоне лечения.

При псевдорезистентности прогноз благоприятный, поскольку выявление и устранение причинных факторов улучшает результаты терапии аспирином. Если нечувствительность вызвана изменениями в тромбоцитах, исход определяется возможностью альтернативного лечения. Профилактика аспиринорезистентности предполагает хорошую коммуникацию между врачом и пациентом, избегание полипрагмазии, рациональный подбор антиагрегантной терапии для больных из группы риска.