Кардиотоксичность

Понятие кардиотоксичности введено в практическую медицину в 1967 году и изначально применялось для описания негативных кардиоваскулярных эффектов химиотерапии у онкологических больных. В современной кардиологии термин объединяет поражения сердца, вызванные различными лекарственными средствами. Согласно уточненным данным Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации, кардиотоксичность определяется при снижении фракции выброса (ФВ) левого желудочка более чем на 10% до показателя менее 53%.

В основном кардиотоксичность возникает как побочный эффект химиотерапии. Среди противоопухолевых препаратов самое сильное токсическое действие наблюдается у антрациклиновых антибиотиков – осложнения на сердце развиваются у 18% пациентов, при приеме доксорубицина риск возрастает до 48%. Также представляют опасность алкилирующие агенты, антиметаболиты, ингибиторы контрольных точек и другие представители группы моноклональных антител.

Токсическое воздействие на сердце проявляют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Наибольший вред наносят селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2) – коксибы, которые нарушают баланс между выработкой тромбоксана и простациклина. Реже причиной кардиотоксичности выступают противомикробные лекарства фторхинолоны, трициклические антидепрессанты, нейролептики, антиаритмические средства IA и III класса (амиодарон, хинидин).

Факторы риска

Признаки кардиотоксичности развиваются не у всех пациентов, принимающих потенциально опасные лекарства. Для формирования функциональных проблем и органических поражений сердца требуются дополнительные факторы риска. Вероятность осложнений возрастает при длительном лечении, применении высоких доз медикамента, его сочетании с другими токсичными веществами, что характерно для схем полихимиотерапии. Появлению кардиотоксичности способствуют:

• Сердечно-сосудистые заболевания. Осложнения со стороны сердца характерны для у пациентов с кардиоваскулярными проблемами: кардиомиопатией, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией.
• Другие заболевания. Сахарный диабет и патологически повышенная свертываемость крови увеличивают риск кардиотоксичности. Осложнение чаще встречается у пациентов с сопутствующими патологиями почек и печени, из-за чего препараты слишком медленно выводятся из организма.
• Образ жизни. Кардиотоксические осложнения развиваются у пациентов, которые имеют длительный стаж курения, злоупотребляют алкоголем. К важным факторам риска относят избыточную массу тела, гиподинамию, высокохолестериновую диету.
• Полипрагмазия. Вероятность кардиотоксических эффектов возрастает при приеме множества препаратов одновременно. Такое состояние чаще встречается в пожилом возрасте, когда у человека присутствует несколько хронических болезней.

Выделяют два механизма повреждения сердца при кардиотоксичности. Первый тип – необратимый – возникает при гибели кардиомиоцитов и сопровождается значительным снижением сократительной способности мышцы. Его зачастую называют антрациклиновой кардиотоксичностью. Второй тип – обратимые нарушения, которые вызваны токсическим влиянием на митохондрии и отдельные протеины клеток миокарда. Он наблюдается в большинстве случаев осложнений фармакотерапии.

При кардиотоксическом заболевании сердца определяют признаки окислительного и нитратного стресса, нарушения баланса кальция, воспаления кардиомиоцитов, возникающего вследствие образования белковых продуктов. Патоморфологически повреждения клеточных структур представлены набуханием, ядерным расщеплением, вакуолизацией, апоптозом. Структурные нарушения проявляются диссинхронией миокарда, нарушениями генерации и проведения импульсов.

Кардиотоксичность лекарственных препаратов

На начальных этапах заболевание протекает бессимптомно. Изменения функционирования сердца удается определить только на ЭКГ и по снижению выброса крови, которое выявляется при эхокардиографии. Если кардиотоксичный препарат применяется кратковременно, нарушения подвергаются обратному развитию, и человек может даже не знать о таком побочном эффекте фармакотерапии.

При прогрессировании кардиотоксичности патология сердца представлена различными нозологическими формами: хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью, поражением клапанного аппарата, артериальной гипертонией. Зачастую встречаются нарушения сердечного ритма: тахиаритмии, удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса. В тяжелых случаях развивается инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия.

В отдельную категорию выделяют антрациклиновую кардиотоксичность, которую по срокам возникновения симптоматики подразделяют на острую, подострую и хроническую. Острая форма возникает в течение 1-2 суток после введения лекарства, проявляется нарушениями реполяризации на ЭКГ, синусовой тахикардией, экстрасистолией. Изредка возникает миокардит или миоперикардит, описаны единичные случаи внезапной сердечной смерти.

Подострая антрациклиновая кардиотоксичность характеризуется токсическим миокардитом или перикардитом, возникающим спустя 2-3 недели после введения препаратов. Хроническая форма болезни развивается спустя 12 месяцев и более после окончания приема антрациклинов. Она проявляется кардиомиопатией и сердечной недостаточностью, которые имеют неспецифические симптомы: одышка при физической нагрузке, отеки, слабость, дискомфорт в области сердца.

При кардиотоксичности есть риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий, в том числе тахикардии типа «пируэт» при увеличении интервала QT. Такое осложнение наиболее характерно для приема антрациклинов, моноклональных антител, нейролептиков и антидепрессантов. Прогрессирующая сердечная недостаточность чревата тромбоэмболией легочной артерии, печеночной и почечной недостаточностью, дисциркуляторной энцефалопатией.

Пациентам с сердечными симптомами на фоне фармакотерапии требуется консультация врача-кардиолога. Первичный осмотр включает подробный сбор анамнеза, уточнение длительности приема и дозировок медикаментов, выяснение общего состояния здоровья и сопутствующих кардиоваскулярных патологий. Чтобы оценить степень кардиотоксичности лекарства, проводится расширенная диагностическая программа, в которую выходят такие методы:

• УЗИ сердца. Эхокардиография – основной способ подтверждения диагноза, с помощью которого оценивают фракцию выброса и тяжесть сердечной недостаточности. При ультразвуковом исследовании также удается обнаружить патологию клапанов, признаки миокардита, состояние перикарда. По показаниям проводят стресс-ЭхоКГ.
• ЭКГ. Результаты электрокардиографии используются для диагностики разных типов аритмии, выявления бессимптомных форм кардиотоксичности. Поскольку нарушения ритма зачастую имеют преходящий характер, важную роль играет суточное холтеровское мониторирование ЭКГ и артериального давления.
• Радионуклидная ангиография. Исследование информативно для оценки ФВ левого желудочка. Его используют как дополнение к эхокардиографии для более точной диагностики сердечной недостаточности. Однако у пациентов, принимающих химиотерапию, методика назначается с осторожностью, ввиду нежелательности дополнительной лучевой нагрузки
• МРТ сердца. Магнитно-резонансное сканирование назначается в сложных случаях для подтверждения кардиотоксичности. На снимках МРТ определяют размеры и форму органа, объем желудочков, строение миокарда, признаки воспаления или кардиомиопатии.
• Лабораторные анализы. Измерение специфических сердечных биомаркеров: тропонина, натрийуретического пептида, N-концевого пропептида В-типа используют при оценке кардиоваскулярного риска. Дополнительно исследуют липидный профиль крови, уровень основных электролитов (калий, натрий, кальций) и миокардиальных ферментов.

Дифференциальная диагностика

Поскольку кардиотоксичность развивается медленно и не имеет патогномоничных симптомов, на практике возникают трудности при ее своевременной диагностике. Лекарственные осложнения необходимо отличать от поражения сердца вследствие основного заболевания, например, метастазов опухоли или паранеопластического синдрома при онкопатологии. Дифференциальную диагностику также проводят с первичными опухолями сердца, туберкулезом перикарда, ревматическими заболеваниями.

Электрокардиография

Тактика ведения пациентов с осложнениями фармакотерапии подбирается индивидуально. Если патология вызвана действием нестероидных противовоспалительных препаратов, психотропных средств или некоторых классов антиаритмических медикаментов, их по возможности отменяют. Для лечения подбирают менее токсичные препараты, стараются максимально сократить количество одновременно принимаемых лекарств.

При появлении симптомов кардиотоксичности у онкологических пациентов отмена препарата в большинстве случаев невозможна. Чтобы снизить негативное влияние на сердце, ограничивают кумулятивную дозу, применяют менее токсичные режимы противоопухолевой терапии. Поскольку вероятность осложнений повышается при сочетании химиотерапии и лучевой нагрузки, рекомендуется снизить дозу облучения, применять брахитерапию.

Медикаментозная терапия кардиотоксичности проводится в соответствии с общепринятыми рекомендациями по сердечной недостаточности. Пациентам назначают лекарства из группы ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов антиотензина, бета-блокаторов и антагонистов альдостерона. Чем меньше интервал между окончанием противоопухолевого лечения и стартом коррекции сердечно-сосудистой патологии, тем лучше прогноз для пациента.

Отдаленный исход определяется типом кардиотоксичности, степенью тяжести органических изменений сердца, своевременностью начала терапии. Ситуация осложняется тем, что сердечно-сосудистая система подвергается комплексному негативному влиянию – токсическии эффектам препарата и нарушениям, которые вызваны основным заболеванием. Однако персонализированный подход к лечению замедляет прогрессирование патологии, улучшает сократимость миокарда.

Чтобы снизить риск осложнений, до начала лечения потенциально опасными препаратами проводят кардиологическое обследование больного. По результатам осмотра, инструментальных и лабораторных методов исследования определяют оценку по шкале риска кардиотоксичности (CRS), подбирают наиболее безопасные дозы и схемы лечения. Дополнительно назначают кардиопротективную медикаментозную терапию, устраняют сопутствующие факторы кардиоваскулярного риска.