Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет

Муковисцидоз (кистозный фиброз) – распространенное генетическое заболевание, которым болеют около 100 тыс. человек по всему миру. Помимо поражения легких, болезнь вызывает множество внелегочных проявлений. Самым частым из них признан муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет (МЗСД), который наблюдается у 2% детей до 14 лет, у 20% подростков, у 40-50% взрослых. Типичный возраст манифестации диабета при муковисцидозе – 18-21 год. Нарушения обмена глюкозы ухудшают общее состояние больных и уменьшают продолжительность жизни, поэтому болезнь не теряет актуальности в современной эндокринологии.

Развитие диабета при муковисцидозе обусловлено мутациями трансмембранного регулятора CFTR. Более 80% случаев болезни наблюдаются у больных с I-III классами мутаций ­– классическим вариантом кистозного фиброза, который отличается тяжелым течением. Остальные 20% приходятся на пациентов с «мягкими» фенотипами муковисцидоза, вызванными генными аномалиями IV-VI классов. Формированию диабета также способствуют мутации гена-регулятора TCF7L2.

Факторы риска

Важная роль в развитии МЗСД отводится факторам риска. Основным из них считается возраст, поскольку каждые 5 лет жизни с муковисцидозом увеличивают вероятность диабета на 5%. В группе риска находятся больные женского пола, люди с отягощенным семейным анамнезом по нарушениям углеводного метаболизма. К предрасполагающим факторам заболевания относят хронические болезни печени, экзогенную панкреатическую недостаточность, прием глюкокортикостероидов.

По механизму развития муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет отличается от СД 1 и 2 типов, хотя имеет некоторые черты обоих заболеваний. Эндокринная патология возникает в результате нарушения структуры поджелудочной железы. Сначала на фоне дисфункции ионных каналов нарастает дегидратация эпителия, увеличивается вязкость панкреатического секрета. Затем железистые протоки закупориваются, что становится причиной жировой инфильтрации и фиброза островкового аппарата ПЖ.

При муковисцидозе преимущественно страдают бета-клетки, выделяющие инсулин, поэтому ключевую роль в формировании сахарного диабета играет инсулиновая недостаточность. Уровень дельта-клеток, которые вырабатывают соматостатин, наоборот, возрастает, в результате чего активируются процессы глюконеогенеза и гликолиза, увеличивается концентрация глюкозы в крови. Для МЗСД характерно нарушение гликемии после еды, а гликемия натощак остается в норме у большинства пациентов.

Инсулинорезистентность – еще один компонент патогенеза муковисцидоз-ассоциированного диабета. Она формируется при длительном стаже заболевания, высокой активности воспалительных цитокинов и наличии сопутствующих инфекционных болезней. Нечувствительность рецепторов к инсулину носит преходящий характер, поэтому она не оказывает существенного влияния на течение заболевания.

Муковисцидоз-зависимый сахарный диабет

Для муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета характерно субклиническое течение на протяжении многих лет. В таком случае признаки болезни ограничиваются изменениями в лабораторных показателях анализов крови и мочи. Около 15% случаев сопровождаются субъективными симптомами. Чаще всего пациенты жалуются на полидипсию (повышенную жажду) и полиурию (увеличение объема и частоты мочеиспусканий). Также при МЗСД наблюдается постоянное чувство усталости, беспричинное снижение веса при нормальной калорийности рациона.

Многие признаки муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета идентичны классическим проявлениям муковисцидоза, поэтому они могут оставаться незамеченными. При прогрессировании болезни и развитии осложнений клиническая картина зависит от локализации поражения. При неврологической патологии бывают парестезии, побледнение и похолодание кожи конечностей, при гастропатии – тошнота, рвота, чувство тяжести в желудке и раннего насыщения.

Муковисцидоз-ассоциированный сахарный диабет реже вызывает негативные последствия, по сравнению с классическими формами СД. Диабетический кетоацидоз, коматозные состояния и макроангиопатии у этой группы пациентов встречаются крайне редко. При этом микроангиопатии широко распространены: у 55% больных диагностируют диабетическую нейропатию, у 50% – гастропатию, у 16% – ретинопатию, у 14% – микроальбуминурию вследствие поражения сосудов почек.

Влияние МЗСД на течение муковисцидоза требует дальнейшего изучения. В ограниченном числе наблюдений установлено, что тяжелые формы диабета с гипергликемией натощак сокращают ожидаемую продолжительность жизни больных примерно на 10 лет. МЗСД способствует прогрессированию легочной патологии, снижает иммунитет и предрасполагает к бактериальным инфекциям бронхолегочной системы. Основной причиной смерти выступает дыхательная недостаточность.

Поскольку болезнь зачастую протекает бессимптомно, для ее выявления рекомендованы плановые осмотры у врача-эндокринолога и сдача анализов. Всем больным с муковисцидозом в возрасте старше 10 лет следует ежегодно делать пероральный глюкозотолерантный тест, который показывает субклинические нарушения метаболизма глюкозы. На МЗСД указывает гликемия более 11,1 ммоль/л через 2 часа после углеводной нагрузки. Другие методы диагностики заболевания:

• Непрерывный мониторинг глюкозы. Современный способ оценки гликемии, который демонстрирует изменения уровня глюкозы в режиме реального времени. НМГ используют для выявления кратковременных скачков гликемии, диагностики постпрандиального повышения концентрации глюкозы.
• Гормональные анализы. Исследование уровня инсулина и С-пептида показывает степень инсулиновой недостаточности, помогает оценить эндокринную функцию поджелудочной железы. Для уточнения гормонального статуса назначают анализы крови на глюкагон, кортизол.
• Дополнительные анализы крови. Исследование количества гликированного гемоглобина применяют для ретроспективного контроля гликемии за предшествующие 3 месяца. Биохимический анализ крови назначают для выявления признаков панкреатической недостаточности, патологий печени, нутритивного дефицита.
• Консультации узкопрофильных врачей. Кроме эндокринолога, больной с муковисцидоз-ассоциированным сахарным диабетом должен посетить пульмонолога, невролога, гастроэнтеролога, офтальмолога, уролога. Комплексное обследование направлено на раннее выявление диабетических осложнений.

Дифференциальная диагностика

Муковисцидоз-ассоциированные патологии углеводного метаболизма необходимо отличать от классических вариантов сахарного диабета, которые требуют других схем терапии. Ключевые отличия от СД 1 типа представлены постепенным латентным началом заболевания, отсутствием аутоантител к инсулину, бета-клеткам и тирозинфосфатазе. Отличия МЗСД от диабета 2 типа – отсутствие стойкой инсулинорезистентности и начало болезни в молодом возрасте.

Инсулинотерапия МЗСД

Главное направление лечения – заместительная терапия инсулином, с помощью которой удается контролировать показатели гликемии. Наиболее удобной при МЗСД признана базисно-болюсная схема введения гормона, которая реализуется через установку инсулиновой помпы. Больным назначают комбинацию стандартных доз инсулина длительного действия (1-2 раза в сутки) и доз короткодействующего гормона, которые рассчитываются и вводятся перед каждым приемом пищи.

Для поддержания нормальной массы тела и профилактики дефицитных состояний пациентам рекомендуют соблюдать высококалорийную схему питания, которая была до постановки диагноза МЗСД. Необходима регулярная посильная физическая активность, которая благоприятно влияет на течение сахарного диабета и легочных проявлений муковисцидоза. Для улучшения углеводного обмена назначают таргетную терапию муковисцидоза – потенциаторы белка CFTR.

Исход заболевания определяется скоростью прогрессирования сахарного диабета, наличием диабетических осложнений, тяжестью бронхолегочной патологии. Благодаря развитию медицины пациенты с таким диагнозом доживают до 35-40 лет, тогда как раньше большинство больных умирали в детском возрасте. Профилактика МЗСД заключается в регулярном контроле гликемии и своевременном назначении инсулинотерапии, которая снижает вероятность развития осложнений.