Синдром Сиппла (МЭН 2А)

Синдром Сиппла – это наследственное заболевание, которое проявляется сочетанием медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, первичного гиперпаратиреоза. Он возникает при мутации RET, которая передается по аутосомно-доминантному механизму. Симптомы болезни: опухолевое образование на передней поверхности шеи, затруднения при глотании и дыхании, симпатоадреналовые кризы, нарушения обмена кальция. Диагностика включает генетическое тестирование, КТ, МРТ и сцинтиграфию для обнаружения опухолей, анализы крови на гормоны и электролиты. Лечение хирургическое – удаление гормонально активных опухолевых образований.
Общие сведения
Множественная эндокринная неоплазия (МЭН) – группа наследственных синдромов с аутосомно-доминантным типом наследования. Они проявляются доброкачественными или злокачественными опухолями в двух и более железах внутренней секреции. Выделяют 3 разновидности синдрома МЭН, которые отличаются по типу генетической мутации и характеру поражения внутренних органов. Синдром Сиппла – МЭН 2А типа, который назван в честь американского врача J. Sipple, описавшего типичную клиническую картину патологии в 1961 году.
Причины
Синдром Сиппла возникает при мутациях гена на 10-й хромосоме в локусе 10q11.2. Этот участок генетического кода отвечает за образование гликопротеина RET – белка, который принадлежит к классу рецепторов тирозинкиназы. Ген содержит 21 экзон и большое количество кодонов, RET-мутации могут возникать в любом из них. Болезнь Сиппла преимущественно обусловлена герминативными мутациями в 634-м кодоне 11-го экзона, но не исключены аномалии в других отделах гена.
Заболевание имеет наследственный семейный характер, тип наследования – аутосомно-доминантный. Синдром Сиппла проявляется в каждом поколении с одинаковой частотой у мужчин и женщин. В современной генетике описано около 1000 семейных линий МЭН 2А. Общая частота патологии в популяции крайне низкая – 1 случай на 2 млн. населения. Спорадические варианты синдрома, вызванные спонтанными мутациями de novo, практически не встречаются.
Патогенез
Белок RET – трансмембранный рецептор, который нужен для передачи сигналов внутрь клеток. Вещество участвует в образовании и развитии нервных клеток, в том числе нейронов кишечника и вегетативного отдела нервной системы. Нормальная конфигурация и стабильный уровень этого протеина необходимы для правильной работы внутренних органов. Также RET принимает участие в развитии почек, образовании сперматозоидов.
Протеин относится к классу протоонкогенов, поэтому под действием мутаций он приобретает онкогенный потенциал и способствует росту злокачественных опухолей. Белки RET функционируют в тканях, которые образованы из нервного гребешка: парафолликулярных клетках щитовидной железы, мозговом слое надпочечников, что объясняет типичные локализации эндокринных новообразований при синдроме Сиппла.
Симптомы
Основной признак синдрома Сиппла – медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), который наблюдается у 97-100% пациентов. Опухоль может возникать в любом возрасте. Несколько лет патология протекает латентно, определяется случайно в виде пальпируемого узла щитовидной железы. Со временем новообразование увеличивается в размерах, деформирует контур шеи. Опухоль сдавливает соседние органы, поэтому пациенты жалуются на удушье, проблемы при глотании, ощущение кома в горле.
Феохромоцитома – опухоль надпочечников, выделяющая катехоламины, возникает у 50% больных. От спорадических новообразований ее отличает развитие в раннем возрасте, двустороннее поражение, менее интенсивная клиническая картина. Состояние проявляется повышением артериального давления, симпатоадреналовыми кризами – эпизодами тахикардии, учащенного дыхания, сильных головных болей и болей в животе. Приступы сопровождаются беспокойством, страхом смерти.
Первичный гиперпаратиреоз развивается у 20-30% пациентов с синдромом Сиппла. Он обусловлен множественными аденомами в паращитовидных железах. В отличие от синдрома МЭН 1, патология протекает в доброкачественной форме. У большинства пациентов гиперпаратиреоз не вызывает клинических симптомов, определяется только при прицельном исследовании крови на электролиты и гормоны. У некоторых пациентов определяют бессимптомные камни мочевыделительной системы.
В 10-20% случаев МЭН 2А сопровождается кожным амилоидозом, для которого характерны зудящие папулы в межлопаточной зоне, на разгибательных поверхностях конечностей. К редким проявлениям синдрома Сиппла относят болезнь Гиршпрунга – отсутствие нервных узлов в толстой кишке, возникающее у 2-5% больных. Заболевание нарушает перистальтику кишечника, манифестирует в раннем возрасте хроническими запорами.
Осложнения
Медуллярный рак отличается быстрым прогрессированием и агрессивным течением, ранним появлением метастазов в лимфатических узлах, печени, легких и органах средостения. Зачастую заболевание сопровождается признаками эктопической продукции АКТГ, простагландинов, серотонина и калликреинов. Избыточная секреция этих веществ вызывает карциноидный синдром: приливы жара к лицу, длительная изнуряющая диарея, сильные спазмы в животе.
Гипертензивные кризы при феохромоцитоме чреваты развитием острого инфаркта миокарда, отека легких, геморрагического инсульта, кровоизлияния в сетчатку глаза. Длительно существующий гиперпаратиреоз становится причиной остеопороза, патологических переломов. Избыток кальция в крови провоцирует фиброзно-кистозный остеит, гиперкальциемический криз, нарушения сердечного ритма.
Диагностика
Синдром Сиппла подозревают у пациентов с двухсторонней феохромоцитомой и злокачественными опухолями щитовидной железы. Таких больных после консультации эндокринолога направляют к врачу-генетику для специального обследования. Основной критерий постановки диагноза – положительный результат генетического тестирования на мутацию RET. Для получения полной картины заболевания применяются диагностические методы:
- Компьютерная томография. КТ щитовидной железы и надпочечников – информативный метод диагностики участков гиперплазии и новообразований. С его помощью оценивают размеры, локализацию, признаки инвазивного опухолевого роста. Для визуализации феохромоцитомы дополнительно применяют МРТ органов забрюшинного пространства.
- Сцинтиграфия ЩЖ. Сканирование с мечеными изотопами необходимы для функциональной диагностики – визуализации участков щитовидной железы и паращитовидных желез, которые секретируют биоактивные вещества в избыточных количествах. По результатам исследования определяют опухолевые образования, требующие немедленного хирургического лечения.
- Лабораторные исследования. Всем пациентам с синдромом Сиппла показаны анализы крови на уровень паратгормона, базального и стимулированного кальцитонина. Феохромоцитому подтверждают при повышении количества метанефрина и норметанефрина в суточной моче. Анализ на электролиты при гиперпататиреозе показывает повышение уровня кальция и фосфора в крови.
При подтвержденных случаях синдрома Сиппла в семье беременным женщинам рекомендуется антенатальная диагностика для раннего выявления возможной мутации у плода. С этой целью назначается биопсия ворсин хориона или амниоцентез для получения клеток околоплодных вод. Если для наступления беременности используют протокол ЭКО, до пересадки эмбрионов выполняется предимплантационная генетическая диагностика.
Дифференциальная диагностика
При постановке диагноза синдром Сиппла дифференцируют с синдромом Горлина (МЭН 2В), для которого характерен МРЩЖ в сочетании с феохромоцитомой, но без гиперпаратиреоза. Отсутствие у пациента ганглионевром слизистых оболочек и ЖКТ свидетельствует в пользу болезни Сиппла. Наличие онкопатологии щитовидной железы позволяет исключить синдром Вермера (МЭН 1). При изолированном раке ЩЖ необходимо помнить о возможности спорадического возникновения опухоли.
Лечение синдрома Сиппла
Патогенетическая медикаментозная терапия МЭН 2А отсутствует. Пациентам с синдромом Сиппла проводят одну или несколько операций для удаления опухолевых образований. После хирургического лечения нормализуется гормональный фон, снижается частота опасных осложнений МЭН. Тактика введения больного подбирается индивидуально по результатам лабораторно-инструментального обследования. В практической хирургии применяют следующие виды оперативных вмешательств:
- при злокачественных образованиях щитовидной железы – тотальная тиреоидэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов;
- при феохромоцитоме – односторонняя или тотальная адреналэктомия;
- при гиперпаратиреозе – резекция увеличенных желез или тотальная паратиреоидэктомия.
После хирургического иссечения щитовидной железы требуется заместительная терапия, чтобы поддерживать стабильный уровень тиреоидных гормонов в крови и избежать послеоперационных осложнений. Пациенты с болезнью Сиппла пожизненно находятся под динамическим наблюдением, ежегодно проходят исследование гормонов и электролитов, чтобы исключить рецидивы опухоли и прочие негативные последствия синдрома МЭН.
Прогноз и профилактика
Исход синдрома Сипппла определяется наличием отдаленных метастазов рака ЩЖ, степенью тяжести гормональных нарушений, вызванных феохромоцитомой. Прогноз относительно благоприятный при ранней диагностике заболевания и удалении щитовидной железы до развития терминальной стадии онкопатологии. Профилактика заключается в генетическом консультировании семьи пробанда, своевременном выявлении МЭН у других родственников и проведении превентивных мероприятий.
Литература
1. Эндокринология. Национальное руководство. 2-е издание, переработанное и дополненное/ под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – 2021. 2. Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа/ Т.Ю. Демидова, Ю.С. Кишкович// Русский медицинский журнал. – 2018. – №11. 3. Множественные эндокринные неоплазии у детей и подростков/ В.С. Смирнов, В.А. Мирошниченко// Лечащий врач. – 2018. – №3. 4. Множественная эндокринная неоплазия/ В.И. Паньков// Международный эндокринологический журнал. – 2013. – №4. |
Код МКБ-10
D44.8 |
Процедуры и операции | Средняя цена |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / УЗИ в эндокринологии | от 39 р. 2811 адресов |
Эндокринология / Консультации в эндокринологии | от 70 р. 1948 адресов |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / Биопсия в эндокринологии | от 34 р. 1663 адреса |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / УЗИ в эндокринологии | от 170 р. 1351 адрес |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / УЗИ в эндокринологии | от 400 р. 706 адресов |
Акушерство / Пренатальная диагностика / Инвазивная пренатальная диагностика | от 600 р. 684 адреса |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / Томография в эндокринологии | от 2020 р. 196 адресов |
Эндокринология / Диагностика в эндокринологии / Томография в эндокринологии | от 3300 р. 175 адресов |
Диагностика / Компьютерная томография (КТ) / КТ мягких тканей | от 2800 р. 151 адрес |
Диагностика / МРТ / МРТ внутренних органов | от 3600 р. 109 адресов |
Комментарии к статье
Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении синдрома Сиппла.