Синдром Вермера (МЭН-1, Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа)

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1) – редкое заболевание, которое встречается с частотой 1 случай на 30-100 тыс. взрослого населения. У 50% пациентов-носителей мутантного гена патология проявляется к 20-летнему возрасту. К 40 годам генетически детерминированные нарушения манифестируют более чем у 95% людей. Синдром назван в честь американского врача П. Вермера, который впервые описал признаки заболевания в 1958 г. Точная локализация мутантного гена, связанного с МЭН-1, определена в 1997 г.

Синдром Вермера возникает при мутации в гене MEN1, который содержит 10 кодирующих участков и присутствует во всех тканях организма. Он отвечает за синтез белка менина – супрессора опухолевого роста, который регулирует клеточный цикл и процессы транскрипции. Менин входит в физиологическую систему противоопухолевой защиты организма. Существует 256 вариантов мутаций, среди которых преобладают точечные замены и делеции.

МЭН-1 наследуется по аутосомно-доминантному механизму, поэтому мужчины и женщины имеют одинаковый риск развития заболевания. Для формирования синдрома Вермера достаточно одного мутантного аллеля, полученного от любого из родителей. Если один родитель болен, а другой здоров, вероятность развития болезни у ребенка составляет 50% при каждой беременности.

Менин имеет огромное значение в регуляции клеточного деления, чем объясняются множественные поражения при синдроме Вермера. Протеин локализуется в ядре клетки и участвует в транскрипции, контроле клеточного апоптоза, поддержании нормальной длины теломер в хромосомах. Менин вступает в реакции метилирования белков-гистонов, благодаря чему принимает участие в эпигенетических процессах.

Клинические признаки синдрома Вермера определяются степенью нехватки менина: при дефиците этого протеина возникают различные гиперплазии, при его полном отсутствии – развиваются злокачественные новообразования. Поскольку при МЭН-1 снижается эффективность противоопухолевой защиты, мутантные клетки получают возможность беспрепятственно делиться и быстро проходят все этапы онкологического процесса.

Синдром Вермера

В рамках синдрома Вермера существует более 20 комбинаций эндокринных и метаболических заболеваний, что объясняет вариабельность клинических проявлений. Опухоли разных локализаций возникают синхронно либо с интервалом в несколько лет. От этого зависит интенсивность нарушений обмена веществ. Только у 30% пациентов с МЭН-1 на момент врачебного осмотра определяют множественное поражение, поэтому постановка правильного диагноза сложна и требует комплексного обследования.

Наиболее распространенный симптом болезни Вермера – первичный гиперпаратиреоз, который возникает у 90-95% пациентов. Зачастую поражение околощитовидных желез протекает в нормокальциемической или мягкой форме без клинических признаков. Манифестный гиперпаратиреоз проявляется болями в костях, нарушениями походки, патологическими переломами. Также возникает артериальная гипертензия, аритмии, язвы желудка и 12-перстной кишки.

На втором месте по частоте встречаемости находятся опухоли поджелудочной железы, диагностируемые у 80% пациентов с МЭН-1. Среди нейроэндокринных новообразований преобладают инсулиномы и гастриномы, около 2-5% случаев приходится на випому, соматостатиному, глюкагоному. При инсулиноме возникают рецидивирующие эпизоды гипогликемии и развивается гиперинсулинизм, гастринома манифестирует синдромом Золлингера-Эллисона, випома – синдромом Вернера-Моррисона.

У 50-60% больных с синдромом Вермера развиваются аденомы гипофиза, которые с учетом типа и локализации опухоли проявляются акромегалией, болезнью Иценко-Кушинга, гиперпролактинемией. При макроаденомах присоединяются неврологические симптомы: постоянные головные боли, нарушения зрения, тошнота и рвота. В 24-36% случаев при МЭН-1 диагностируются опухоли надпочечников, щитовидной железы.

Негативные последствия синдрома Вермера обусловлены тремя основными факторами: гиперсекрецией гормонов, масс-эффектом опухолей, трансформацией доброкачественных новообразований в злокачественные. Средняя продолжительность жизни пациентов значительно ниже, чем в популяции, – около 55 лет для женщин и 46 лет для мужчин. Ведущими причинами смерти называют энтеропанкреатические гастриномы, карциноиды бронхов и тимуса.

Гормонально обусловленные расстройства определяются типом опухоли. При поражении паращитовидных желез возможен нефролитиаз, жизнеугрожающие аритмии, гиперкальциемический криз. Нарушения углеводного обмена чреваты гипогликемической комой и энцефалопатией, возникающей вследствие нарушения энергетического обеспечения головного мозга. Гастринома опасна желудочно-кишечными кровотечениями, перфорацией стенки пищеварительного тракта.

Пациентам с синдромом Вермера требуется комплексное обследование у врача-эндокринолога. Постановку диагноза проводят по международным рекомендациям, учитывая клинические критерии (поражение минимум 2-х органов-мишеней), семейные факторы (наличие родственника 1-й линии родства с признаками МЭН-1), генетические факторы (подтвержденная мутация MEN1). Для выявления этих критериев проводятся следующие методы диагностики:

• Ультразвуковое исследование. УЗИ – базовый метод визуализации, который используют для осмотра эндокринных органов: щитовидной и паращитовидных желез, поджелудочной железы, надпочечников. Стандартный режим сонографии дополняют допплерографией, чтобы оценить параметры кровотока и определить опухолевую ткань.
• Уточняющие инструментальные методы. Для обнаружения новообразований и гиперплазии при синдроме Вермера применяют КТ или МРТ головного мозга, сцинтиграфию щитовидной железы, КТ органов брюшной полости, соматостатин-рецепторную сцинтиграфию. Для диагностики осложнений МЭН-1 проводят ЭФГДС, ЭКГ, денситометрию.
• Генетический анализ. Молекулярно-генетическая диагностика и обнаружение мутации MEN1 – основной способ подтверждения синдрома Вермера. Учитывая характер наследования, при выявлении заболевания у одного члена семьи, скринингу подлежат все ближайшие кровные родственники.
• Лабораторные исследования. Проводится расширенный гормональный профиль с определением паратгормона, инсулина, глюкагона, гастрина, гипофизарных гормонов. Важную роль играет анализ электролитного состава крови, уровня глюкозы и липидов. В рамках комплексного биохимического скрининга исследуют концентрацию хромогранина А – маркера нейроэндокринных опухолей.

Дифференциальная диагностика

Диагностический поиск включает наследственный синдром Гиппеля-Ландау, семейную гипокальциурическую гипокальциемию, паранеопластический синдром, гранулематозные заболевания. Нужно учитывать возможность изолированных нейроэндокринных образований, которые встречаются намного чаще МЭН-1. При подтверждении МЭН проводится дифференцировка ее разных форм: синдром Вермера (МЭН-1), синдром Сиппла (МЭН-2А), синдром Горлина (МЭН-2В).

УЗИ паращитовидных желез

Консервативная терапия

В современной эндокринологии практикуют индивидуальный подход к лечению, который определяется локализацией и типом опухолей. Медикаментозная терапия направлена на подавление избыточной гормональной секреции, нормализацию метаболических процессов в организме, ликвидацию клинической симптоматики. Фармакотерапию подбирают по соответствующим клиническим протоколам с учетом вида новообразования:

• при гиперпаратиреозе назначается диета с ограничением кальция, прием кальцимиметиков, антирезорбтивная терапия
• при инсулиноме применяются препараты для подавления секреции инсулина: блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, синтетические аналоги соматостатина;
• при гастриноме используются ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;
• при пролактиноме назначаются агонисты дофамина.

Хирургическое лечение

При синдроме Вермера показано оперативное удаление единичных опухолей, чтобы нормализовать гормональный фон и снизить риски малигнизации. По возможности проводят органосохраняющие операции – иссечение части органа с участками гиперплазии. Чаще всего хирургическое лечение требуется при гиперпаратиреозе, новообразованиях надпочечников и поджелудочной железы. Радикальные операции проводятся при злокачественном характере опухоли.

Отдаленный исход синдрома Вермера зависит от количества опухолей и их гистологического типа, сроков появления симптоматики, тяжести гормональных нарушений. Своевременное удаление гормонально активных новообразований увеличивает продолжительность и качество жизни пациентов. МЭН-1 имеет наследственный характер, поэтому единственный эффективный метод профилактики – генетическое консультирование пар из группы риска при планировании беременности.