Синдром избытка ароматазы (Семейная гинекомастия)

Синдром избытка ароматазы (СИА, семейная гинекомастия) впервые был описан в 1960 году. В 1980-х годах удалось установить, что в основе заболевания лежит внегонадная конверсия мужских половых гормонов в женские. И лишь в 2003 году М. Шозу и С. Себастьяном была обнаружена связь между синдромом избытка ароматазы и генетической мутацией (CYP19A1). Точные эпидемиологические данные о распространенности заболевания отсутствуют. На сегодняшний день в литературе описано только 40 больных. В большинстве случаев СИА диагностируется у мужчин, так как у них более четко выражены патологические проявления.

Ароматаза является ферментом системы цитохрома P450 и играет ключевую роль в синтезе женских половых гормонов. Это происходит путем преобразования андрогенов (главным образом, андростендиона) в эстрогены (эстрон). Биохимическое превращение, катализирующееся ароматазой, носит внегландулярный характер, т.е. протекает вне половых желез. Активность фермента кодируется геном CYP19A1, который расположен на локусе 15q21 15 хромосомы.

Причиной развития синдрома избытка ароматазы выступает генетическая мутация CYP19A1. Данный ген помимо половых желез экспрессируется в различных органах и тканях – жировой ткани, костях, матке, гипоталамусе и пр. Этим объясняется патологическое увеличение именно внегонадной конверсии половых гормонов.

Разновидность мутации определяет степень тяжести заболевания. В случае дупликативной мутации происходит лишь повышенная экспрессия гена в тех же тканях, что и в норме. Поэтому выраженность проявлений минимальна. При инверсии или делеции экспрессия наступает в тех тканях, где ее быть не должно. Это приводит к более ранней манифестации и быстрому прогрессированию заболевания.

Вследствие генетической мутации начинается усиленный синтез эстрогенов из андрогенов. Возникает гонадотропиннезависимая гиперэстрогения. Главным образом это сказывается на репродуктивной системе – ускоряется процесс деления клеток в тканях эндометрия, молочной железе. В костной ткани происходит раннее закрытие зон роста. Усиливается синтез факторов свертывания крови, что повышает вероятность тромбообразования.

Помимо эстрогенов изменяется уровень других гормонов. Снижается содержание тестостерона и некоторых гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего гормона) из-за подавления отрицательной обратной связи. При этом концентрация лютеинизирующего гормона остается в норме. Дефицит тестостерона ведет к снижению минеральной плотности костной ткани (МПК).

Гинекомастия у мужчины с СИА

В большинстве случаев клинические проявления синдрома избытка ароматазы манифестируют с 5-6- летнего возраста. Это объясняется тем, что в этот период дозревает кора надпочечников, в которой интенсивно синтезируется андростендион, превращающийся в эстрон под действием ароматазы. У девочек симптомы не имеют выраженного патологического течения и поэтому часто проходят незаметно. Характерны признаки преждевременного пубертата – ранний рост молочных желез (телархе) и появление лобкового оволосения (пубархе) до 7 лет.

Также типично раннее наступление менструаций. Гиперплазия эндометрия иногда вызывает незначительный дискомфорт внизу живота. Возможна макромастия и поздняя менопауза. При этом репродуктивная функция остается сохранной.

Более заметную клиническую картину синдром избытка ароматазы имеет у мужчин, особенно при ранней манифестации. Из-за феминного типа перераспределения жировой ткани (в основном на бедрах) телосложение мальчиков может сильно видоизменяться. У большинства больных наблюдается неполная вирилизация. Объем яичек меньше нормального. Недостаток тестостерона вызывает общую слабость, снижение мышечной и увеличение жировой массы, снижение либидо.

Из-за влияния избытка эстрогенов на эпифизы трубчатых костей после наступления пубертата рост прекращается, вследствие чего пациенты (и мужчины, и женщины) имеют низкий рост даже во взрослом возрасте. Наиболее ярким симптомом является гинекомастия – увеличение грудных желез. Гинекомастия может наступить в очень раннем возрасте (7-8 лет).

Для лиц женского пола синдром избытка ароматазы в подавляющем большинстве случаев не несет никаких неблагоприятных последствий, за исключением, возможно, крайне выраженной макромастии, требующей хирургического вмешательства. Для мужчин же число осложнений намного выше. Часто встречается эректильная дисфункция и даже бесплодие вследствие гипогонадотропного гипогонадизма. Недостаток тестостерона может привести к остеопорозу и переломам костей. Наиболее тяжелым осложнением является рак груди, который описан, как минимум, в 1 случае у больного с СИА.

Курацией пациентов с синдромом избытка ароматазы занимаются эндокринологи, педиатры, в некоторых случаях в состав врачебного консилиума включаются пластические хирурги. При осмотре мальчиков с подозрением на СИА обращается внимание на тип телосложения (узкие плечи, широкий таз), соответствие признаков полового созревания возрастной норме.

Большую роль играет отягощенный наследственный анамнез, т.е. наличие близкого родственника, которому диагностировали СИА. Обязательно уточняется, принимает ли пациент какие-либо лекарственные препараты, которые могут вызвать гинекомастию – антагонисты альдостерона, противогрибковые средства, нейролептики и пр. Назначается дополнительное обследование, включающее:

• Гормональные исследования. При измерении уровня гормонов отмечается снижение концентрации тестостерона, ФСГ, повышение содержания эстрадиола, особенно, эстрона. Молекулярно-генетическим исследованием обнаруживается мутация гена CYP19A1.
• Гинекологическое обследование. Так как при СИА возможна гиперплазия эндометрия, пациенткам рекомендуется проведение УЗИ органов малого таза, гистероскопии с последующим гистологическим исследованием соскоба со слизистой оболочки матки. Для гиперплазии характерны увеличение числа железистых и стромальных элементов, гиперхромия ядер.
• Обследование молочных желез. Маммография и УЗИ назначаются для исключения рака груди. Может быть обнаружено уплотнение звездчатой формы с нечетким контуром, гиперэхогенными включениями и гиперваскуляризацией.
• Денситометрия. У некоторых пациентов мужского пола вследствие длительного дефицита тестостерона снижается МПК.

Дифференциальная диагностика

Стоит отметить, что синдром избытка ароматазы – диагноз исключения. У пациентов с признаками гипогонадизма диагностический поиск направлен на выяснение других причин. К ним относятся гормонально-активные опухоли – опухоли клеток Лейдига или клеток Сертоли, кортикоэстромы, ХГЧ-секретирующие опухоли. Схожую клиническую картину с СИА имеют другие наследственные заболевания – синдром Прадера-Вилли. Также, учитывая возраст пациентов, в дифференциальный диагноз могут входить и другие хромосомные аномалии – синдром Клайнфельтера.

Консультация эндокринолога

Консервативная терапия

Основным патогенетическим методом лечения СИА является применение антиэстрогенных препаратов – ингибиторов ароматазы. Данные препараты позволяют снизить уровень гиперэстрогении, благодаря чему восстанавливается физиологическое функционирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Это в свою очередь, способствует синтезу нормального количества тестостерона. При выраженном дефиците тестостерона может быть назначена заместительная терапия. До сих пор ведутся дискуссии о длительности применения ингибиторов ароматазы – необходим их постоянный прием либо после наступления пубертатного возраста можно ограничиться их использованием только при планировании детей.

Хирургическое лечение

Пациентам с гинекомастией может быть проведена двусторонняя мастэктомия с редукционной пластикой ареол. Женщинам при выраженной макромастии может быть выполнена пластическая операция по уменьшению груди. В случае развития рака груди мастэктомия проводится в обязательном порядке с последующей лучевой или химиотерапией.

В большинстве случаев прогноз для жизни при синдроме избытка ароматазы благоприятный. Известен лишь единичный случай рака груди, обусловленный этим генетическим заболеванием. Теоретически гиперплазия эндометрия может привести к злокачественному перерождению, однако у пациентов с СИА данных случаев не наблюдалось. Основные проблемы, сопровождающие СИА – гинекомастия и бесплодие у мужчин, которые корректируются назначением патогенетического лечения и пластической хирургией. Методов первичной профилактики не разработано.