IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит

Данный вид холангита принадлежит к большой группе иммуноглобулин-G4-ассоциированных заболеваний. Это системные патологии, которые имеют аутоиммунную природу и хроническое течение, способны поражать разные органы тела. IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-СХ) встречается с частотой 1,8 случая на 100 тыс. населения, причем около 70-75% пациентов – мужчины старше 50 лет. Из-за трудностей раннего выявления болезнь остается одной из актуальных проблем в практической гепатологии и иммунологии.

Этиологические факторы заболевания неизвестны. Традиционно предполагается влияние генетической предрасположенности: наличие определенных генов главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR) и мононуклеотидных полиморфизмов значимых генов (SNP). В 40-60% случаев IgG4-СХ возникает на фоне аллергических болезней и периферической эозинофилии. У 10% пациентов развитие холангита связано с различными аутоиммунными патологиями.

Иммуноглобулин G подтипа 4 – наименее распространенный представитель группы IgG – белков, которые играют основную роль в долгосрочной иммунной защите организма. IgG4 имеет разнообразные функции: обеспечивает гуморальную иммунологическую память, подавляет аллергические и анафилактические реакции, участвует в патогенезе аутоиммунных нарушений. Иммуноглобулин G4 отличается от других IgG высоким сродством к антигенам и неспособностью создавать иммунные комплексы.

При IgG4-ассоциированном склерозирующем холангите иммунные глобулярные белки вырабатываются вследствие аномального ответа Th2-хелперов на антигены. Активированные лимфоциты продуцируют гамма-интерферон и различные интерлейкины, которые стимулируют В-клетки и способствуют синтезу иммуноглобулинов. Одновременно происходит выработка трансформирующего ростового фактора бета-1, который запускает процессы фиброза.

Среди ученых идут споры, является ли повышение IgG4 пусковым механизмом или одним из признаков развития аутоиммунного склерозирующего холангита. Патогенетическая роль этого иммуноглобулина подтверждается его участием в «затягивании» и хронизации иммунного ответа. Кроме того, он связывается с ингибирующими рецепторами фагоцитов и усиливает выработку противовоспалительных веществ, которые подавляют клиническую симптоматику болезни, что объясняет позднюю диагностику IgG4-СХ.

Желтуха у пациента с IgG4-ассоциированным СХ

IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит проявляется неспецифическими признаками поражения билиарной системы. Клиническая картина развивается постепенно, поэтому многие больные откладывают визит к врачу и обращаются только при развитии острых осложнений. Для IgG4-ассоциированного холангита характерны тяжесть и боли в правом подреберье, тошнота, отрыжка и горький привкус во рту. Состояние сопровождается ухудшением аппетита, общей слабостью и недомоганием, постепенным снижением веса.

Поскольку желчные протоки сужаются в результате клеточной инфильтрации, со временем у 70-80% больных развивается желтуха. Она проявляется желтушным окрашиванием кожи, склер глаз и видимых слизистых оболочек. У пациентов усиливаются боли в правом верхнем квадранте живота, начинается интенсивный кожный зуд, наблюдается потемнение мочи и серый оттенок каловых масс. Симптоматика дополняется тошнотой и рвотой, отсутствием аппетита, повышением температуры тела.

В 60-90% случаев IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит сопровождается аутоиммунным поражением других органов пищеварительной системы. Чаще всего у больных наблюдается панкреатит. Состояние проявляется нелокализованной болью в животе, диспепсическим синдромом, стеатореей или креатореей, признаками недостаточности питания. У 15% пациентов возникает поражение печени – IgG4-ассоциированная гепатопатия.

При длительном существовании болезни возможна полная обструкция желчных протоков, которая проявляется симптомами острой хирургической патологии. В редких случаях при IgG4-СХ формируется билиарный цирроз печени. У 10% больных определяется сопутствующая желчнокаменная болезнь, у 3% – полипы желчного пузыря. Заболевание повышает риск онкопатологии, поэтому в 0,8% случаев осложняется холангиокарциномой – раком желчных протоков.

IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит зачастую сопровождается аутоиммунными поражениями других органов, помимо гепатобилиарной системы. У 60% пациентов развивается воспаление слезных желез (дакриоаденит), у 53% – ретроперитонеальный фиброз, у 50% – поражение слюнных желез (сиалоаденит). В 36-39% случаев в патологический процесс вовлекаются легкие и почки, в 22% случаев возникает воспаление тканей орбиты.

Признаки холангита требуют консультации врача-гастроэнтеролога или узкопрофильного гепатолога. При подозрении на системный характер болезни необходимо обследование у врача-иммунолога. При сборе анамнеза и физикальном осмотре определяют неспецифические признаки билиарной патологии. Для постановки правильного диагноза при IgG4-ассоциированном склерозирующем холангите используют критерии HISORt и ACR/EULAR. В программу обследования входят такие методы:

• Холангиопанкреатография. Для визуализации желчных протоков используют эндоскопическую ретроградную ХПГ или магнитно-резонансную ХПГ. Исследования показывают сегментарные или диффузные сужения внутри- и внепеченочных билиарных ходов. По особенностям поражения желчных протоков выделяют 4 подтипа IgG4-СХ.
• Гистологический анализ. При осмотре образцов ткани определяют патогномоничные признаки IgG4-ассоциированного поражения. К ним относят перидуктальную лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, склерозирующий фиброз, более 10 IgG4-положительных клеток в поле зрения, облитерирующий флебит. Вокруг внутрипеченочных протоков определяют воспалительные псевдоопухоли.
• Серологические исследования. При проведении иммунограммы у 65-80% больных обнаруживают повышение IgG4 более 1,35 г/л, увеличение уровня IgE и IgG2, снижение концентрации С3 компонента комплемента. У некоторых пациентов определяют ревматоидный фактор, антинуклеарные и антимитохондриальные антитела, что затрудняет дифференциальную диагностику с коллагенозами.
• Другие анализы крови. При биохимическом исследовании крови выявляют повышение щелочной фосфатазы и ГГТ, увеличение концентрации общего и прямого билирубина, возрастание сывороточного диамина 511-E8, галектина-3 и прохибитина. В гемограмме определяют повышение показателя СОЭ, тромбоцитоз, эозинофилию, анемию.

Дифференциальная диагностика

В первую очередь IgG4-СХ необходимо отличать от первичного склерозирующего холангита: болезни схожи по симптоматике, но имеют различный патогенез и требуют принципиально разных подходов к лечению. Дифференциальная диагностика IgG4-ассоциированного поражения проводится с холангиокарциномой, первичным билиарным холангитом, инфекционным воспалением желчных путей. Также нужно исключить рак головки поджелудочной железы, болезнь Кароли, холедохолитиаз, саркоидоз печени.

КТ брюшной полости. Диффузно увеличенная поджелудочная железа (звездочка) с уменьшенным ореолом (сплошная белая стрелка). Имеется равномерное утолщение стенки общего желчного протока с четкими границами (черная стрелка) и расширение внутрипеченочных желчн

Применение преднизолона и других глюкокортикостероидов (ГКС) – основной метод лечения при всех IgG4-ассоциированных заболеваниях. Препараты обладают выраженным иммуносупрессивным и противовоспалительным действием, поэтому купируют патологический процесс и препятствуют прогрессированию аутоиммунного холангита. Курс лечения приводит к уменьшению билиарного стеноза у 90% пациентов, снижению концентрации щелочной фосфатазы у 88% больных.

Глюкокортикостероиды назначают длительными курсами, которые включают интенсивную схему в течение 4-х недель с последующим постепенным снижением дозировки. Продолжительность терапии составляет от 6 месяцев до 3 лет. Медикаменты отменяют после достижения устойчивой ремиссии IgG4-СХ. Для усиления эффекта ГКС иногда комбинируют с базовыми противовоспалительными препаратами, цитостатическими лекарствами, моноклональными антителами (ритуксимабом).

Особенность IgG4-ассоциированного склерозирующего холангита – хороший ответ на лечение глюкокортикостероидами, поэтому прогноз благоприятный. Показатель 5-летней выживаемости достигает 98,9%, 10-летней – 97,7%. Однако у 30-50% больных после успешного курса терапии случаются рецидивы, требующие повторного приема противовоспалительных препаратов. Из-за неустановленной этиологии и сложного патогенеза в настоящее время меры профилактики болезни не разработаны.