Аутоиммунный панкреатит

Хотя аутоиммунный панкреатит считается редким заболеванием, его доля в структуре хронических воспалений поджелудочной железы достигает 4-6%. Распространенность болезни не превышает 0,0008%. Впервые патология описана французским клиницистом Г. Сарлесом в 1961 году. В качестве отдельной нозологической единицы заболевание признано в 2001 году после разработки этиологической классификации панкреатита TIGAR-O. Аутоиммунное поражение панкреатической железы у мужчин выявляется в 2-5 раз чаще, чем у женщин. До 85% пациентов заболевает после 50 лет. Болезнь зачастую сочетается с ревматоидным артритом, забрюшинным фиброзом, склерозирующим холангитом и другими аутоиммунными процессами.

Этиология аутоиммунного панкреатита не установлена. Обычно заболевание диагностируется методом исключения при выявлении иммуноглобулинов типа G4 и отсутствии других возможных причин поражения поджелудочной железы. Специалисты в сфере клинической гастроэнтерологии допускают ведущую роль наследственной отягощенности, в ходе медико-генетических исследований установлена ассоциация аутоиммунного процесса с серотипами HLA DRβ1-0405, DQβ1-0401, DQβ1-57. Из крови пациентов выделен сывороточный протеин массой 13,1 кДа, который считают специфическим антигеном.

В качестве вероятных аутоантигенов рассматриваются карбоангидраза, присутствующая в тканях пищеварительных органов, бронхиальном дереве и дистальных почечных канальцах, лактоферрин, выявляемый в панкреатических ацинусах, железах бронхов и желудка, компоненты клеточных ядер и гладкомышечных волокнах, панкреатический ингибитор трипсиногена и трипсина. Не исключена перекрестная сенсибилизация с инфекционными агентами – обнаружена молекулярная мимикрия между антителами к протеинам возбудителя хеликобактериоза и плазминоген-связывающему белку.

Пусковым механизмом изменений в панкреатической железе и других чувствительных органах становится связь сывороточных Ig G4 с аутоантигенами ацинарных клеток, нормальных эпителиоцитов панкреатических, желчных, слюнных протоков и др. Антигенное повреждение сопровождается нарушением апоптоза клеточных элементов иммунной системы. Ключевым звеном патогенеза аутоиммунного панкреатита считается накопление в соединительной ткани персистирующих активированных Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, провоцирующее фиброзно-склеротические процессы.

При цитологическом исследовании в панкреатической строме выявляются признаки фиброза и склероза при отсутствии псевдокист и конкрементов. Из-за лимфоплазмоцитарной, нейтрофильной и эозинофильной инфильтрации стенки протоков уплотнены, сужены, при длительном течении аутоиммунного процесса фрагментированы. Распространение воспалительной инфильтрации на дольки поджелудочной железы приводит к потере дольчатой структуры органа и часто сочетается с флебитом. Как и при других вариантах хронического панкреатита, возможна кальцификация паренхимы и стромы.

При систематизации форм аутоиммунного панкреатита учитывают распространенность фиброзно-склеротического процесса, наличие сопутствующих поражений других органов, морфологические особенности воспаления. При очаговом варианте заболевания повреждены отдельные участки панкреатической паренхимы, преимущественно головка органа. Обычно поражено не менее 1/3 железы (сегментарная форма панкреатита). Для диффузной формы патологии характерно вовлечение всего органа.

При отсутствии других аутоиммунных болезней панкреатит называют изолированным. В случае системного поражения нескольких органов говорят о синдромальном аутоиммунном панкреатическом воспалении. С учетом гистологической картины различают два основных варианта заболевания, каждый из которых отличается характерными клиническими особенностями:

• Лимфоплазмоцитарно-склерозирующая форма панкреатита. Преобладает инфильтрация иммуноглобулин-продуцирующими клетками, выраженный фиброз стромы органа и облитерирующий флебит. Сочетается с IgG4-ассоциированной аутоиммунной патологией. Характерно часто рецидивирующее течение с прогрессированием склеротических изменений.
• Протоково-концентрический идиопатический панкреатит. Морфологически проявляется нейтрофильной инфильтрацией с клеточными скоплениями, напоминающими микроабсцессы. Флебит и фиброз выражены меньше. Уровень сывороточных IgG4 обычно в норме. В 30% случаев ассоциирован с язвенным колитом. Протекает без рецидивов. Встречается в 3,5-4 раза реже.

Клиническая картина заболевания отличается от типичного воспаления поджелудочной железы. При аутоиммунном варианте поражения органа боли менее интенсивные, тупые, не связаны с погрешностями в рационе питания. Болевой синдром развивается только у половины пациентов. Другой важный симптом аутоиммунного панкреатита — механическая желтуха, которая возникает в среднем у 60-80% больных и проявляется желтушным окрашиванием кожи и склер, кожным зудом, обесцвечиванием кала.

Аутоиммунная панкреатическая патология часто сопровождается диспепсическими расстройствами: тошнотой, изменением характера стула (обильный зловонный кал сероватого цвета), вздутием живота. При прогрессировании заболевания возникает нарушение всасывания и дефицит питательных веществ, который проявляется снижением массы тела пациентов, безбелковыми отеками лица и нижних конечностей. На поздних стадиях панкреатита развивается постоянная жажда, полиурия (симптомы нарушения обмена глюкозы).

У большинства больных аутоиммунный панкреатит протекает с вовлечением в патологический процесс других органов и тканей. Чаще всего заболевание распространяется на билиарную систему с развитием склерозирующего холангита и бескаменного холецистита. На связь этих нозологических форм с панкреатитом указывает типичная лимфогистиоцитарная инфильтрация стенок желчевыводящих путей и хороший ответ на гормональную терапию. Иногда поражается печень с формированием псевдоопухоли или цирроза.

Частым осложнением панкреатического аутоиммунного воспаления является сахарный диабет, который возникает вследствие постепенного некроза клеток островков Лангерганса, сопровождающегося резким снижением выработки инсулина. Более редкие последствия заболевания — иммунокомплексное поражение почечной паренхимы по типу тубулоинтерстициального нефрита, интерстициальная пневмония. Циркуляция антител IgG в крови приводит к склерозу тканей слюнных желез.

Постановка правильного диагноза представляет затруднения, что объясняется редкой встречаемостью патологии и разнообразием ее клинических проявлений. В большинстве случаев диагностический поиск при аутоиммунном панкреатите направлен на исключение других форм панкреатического воспаления. Наиболее информативными являются такие методы исследования, как:

• Исследование кала. В копрограмме определяются типичные признаки мальабсорбции и мальдигестии: большое количество непереваренных частиц пищи и мышечных волокон, повышенное содержание жирных кислот. Дополнительно проводят анализ на фекальную эластазу, который позволяет подтвердить наличие панкреатита.
• Серологические реакции. Исследование крови на специфические антитела выявляет гипергаммаглобулинемию — повышение уровня IgG и IgG4 в несколько раз, что является патогномоничным симптомом аутоиммунного поражения 1-го типа. Также обнаруживаются антимитохондриальные и антинуклеарные антитела.
• Сонография. Стандартное исследование подтверждает болезнь только в запущенной стадии. При эндоскопическом УЗИ поджелудочной железы визуализируется очаговое или диффузное уплотнение ткани, чередование участков расширения и сужения панкреатического протока («колбасовидная» ПЖ).
• Томография. Аутоиммунный тип панкреатита характеризуется диффузным увеличением органа в размерах или наличием ограниченного опухолевидного образования, деформацией контуров протоков. МРТ поджелудочной железы также применяется для контроля эффективности терапии глюкокортикостероидами.
• Гистологическое исследование. Цитологический анализ — «золотой стандарт» в диагностике аутоиммунного воспаления. При морфологическом обследовании обнаруживают лимфоплазмоцитарную инфильтрацию вокруг панкреатических протоков, участки деструкции паренхимы, вовлечение в процесс сосудистой сети.

Показатели общего анализа крови при панкреатите аутоиммунного типа обычно без изменений. В биохимическом анализе крови выявляют неспецифические признаки поражения билиарного тракта и печени: повышение уровня печеночных ферментов, липазы и амилазы, увеличение концентрации билирубина за счет конъюгированной фракции. При подозрении на аутоиммунное поражение легких проводят рентгенографию, при нарушении функции почек — анализ мочи по Зимницкому.

Прежде всего, заболевание необходимо дифференцировать с раком поджелудочной железы, особенно у пациентов старше 60 лет. В пользу аутоиммунного воспаления свидетельствует повышение специфических антител в крови, типичные УЗИ-признаки, воспалительная инфильтрация панкреатической ткани по результатам гистологии. Дифференциальную диагностику также осуществляют с первичным склерозирующим холангитом, раком желчных путей. Для обследования пациента с аутоиммунным вариантом панкреатита привлекаются врач-гастроэнтеролог, онколог, иммунолог.

Поскольку у части больных возможно спонтанное излечение с полным восстановлением экзокринной и эндокринной панкреатических функций, медикаментозную терапию проводят только при наличии соответствующих показаний. При бессимптомном течении назначение лекарственных средств оправдано в случае выявления персистирующего образования панкреатической железы, стойком изменении печеночных показателей в сочетании с признаками склерозирующего холангита. Рекомендованные схемы лечения аутоиммунного варианта панкреатита обычно включают:

• Глюкокортикостероиды. Стероидные гормоны являются препаратами первой линии и зачастую в течение 2-3 недель оказывают долгосрочный терапевтический эффект. При отсутствии явного фиброза размеры и структура поджелудочной железы могут полностью восстановиться. Назначение стероидов результативно не только при признаках панкреатита, но и при аутоиммунном поражении других органов.
• Моноклональные антитела. Показаны при резистентном течении заболевания или наличии противопоказаний к стероидной терапии. Синтетические иммуноглобулины Ig G1-k применяются для связывания В-лимфоцитарного CD-антигена. Быстрое уменьшение количества В-лимфоцитов сопровождается падением уровня Ig G4 и индукцией ремиссии аутоиммунного панкреатического воспаления.

В симптоматической терапии с учетом клинических проявлений используют панкреатические ферменты, сахароснижающие средства и блокаторы протонной помпы. Для купирования болевого синдрома рекомендованы нестероидные противовоспалительные средства, миотропные спазмолитики. Пациентам со стойкой компрессией выполняется стентирование главного панкреатического протока, чрескожное транспеченочное дренирование желчных протоков, назобилиарное дренирование при РПХГ. При безуспешности малоинвазивных техник проводится панкреатоеюностомия, холецистоэнтеростомия.

Исход болезни зависит от степени поражения тканей, тяжести осложнений. Хотя стероидная терапия позволяет достичь ремиссии более чем у 90% больных, прогноз аутоиммунного панкреатита относительно неблагоприятный, у части пациентов происходит необратимое снижение эндокринной и экзокринной функций органа. Из-за недостаточно изученного этиопатогенетического механизма меры специфической профилактики не разработаны. Для предупреждения осложнений важно своевременно выявлять и лечить аутоиммунные заболевания пищеварительного тракта.