Имплант-ассоциированная лимфома молочной железы

Имплант-ассоциированная анапластическая крупноклеточная лимфома (ИААКЛ) признана ВОЗ новым типом лимфоидных опухолей в 2016 году. На сегодняшний день в мире зарегистрировано более 700 случаев имплант-ассоциированной лимфомы, распространенность составляет от 1:1000 до 1:10 000 женщин с текстурированными грудными имплантами. Однако ввиду увеличения количества операций по эндопротезированию груди, предполагается, что эта цифра будет неуклонно расти. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 50-55 лет, среднее время от установки грудного имплантата до диагностики лимфомы ⎼ 11 лет (диапазон от 2-х до 44 лет).

Грудные имплантаты используются для увеличения молочных желез по эстетическим показаниям и реконструкции груди у пациенток после мастэктомии. Эндопротезы молочных желез классифицируются по содержанию (с физиологическим раствором и силиконовым гелем), поверхности (текстурированные и гладкие), форме (анатомические и круглые). С момента появления грудных имплантов на рынке наиболее часто упоминалась их связь с аутоиммунными заболеваниями, риском разрыва и инфицирования.

Лимфома, ассоциированная с грудными имплантатами ⎼ редкое лимфопролиферативное заболевание, связанное в основном с текстурированными имплантами, как силиконовыми, так и заполненными физраствором. Точные причины развития ИААКЛ не определены. В некоторых исследованиях отмечается корреляция лимфомы с наследственными опухолевыми синдромами, в частности, с синдромом Ли-Фраумени. В редких случаях имплант-ассоциированная лимфома возникает после установки ягодичных, дентальных имплантов, подкожных инфузионных порт-систем.

Патогенез ИААКЛ четко не установлен, однако было выдвинуто предположение о нескольких механизмах: антигенной стимуляции, бактериальной инфекции, генетической предрасположенности. Однако пока ни одна из этих теорий не является общепризнанной.

Полученные данные свидетельствуют о хронической иммунной стимуляции, запускающей размножение и пролиферацию Т-клеток, что приводит к их клональности и злокачественной трансформации. Иммуноопосредованная реакция сопровождается избыточной выработкой цитокинов (ИЛ-6, 8, 17, интерферонов, ФНО), миграцией в очаг воспаления, пролиферацией макрофагов и нейтрофилов. Местное воспаление и фиброз, вызванные силиконом и продуктами его распада, приводят к увеличению количества активированных CD30+ T-лимфоцитов.

Исследования показали высокую степень контаминации поверхности текстурированных имплантов несколькими видами бактерий: грамотрицательными (Ralstonia pickettii, Pseudomonas spp.) и грамположительными (Staphylococcus spp.), что может указывать на патогенетическую роль субклинической бактериальной инфекции в развитии лимфомы. Активация сигнального пути JAK/STAT3 и экспрессия цитотоксических молекул также участвуют в выживании и пролиферации клеток ИААКЛ.

Патоморфологическое исследование выявляет атипичные клетки среднего и крупного размера с обильной эозинофильной цитоплазмой и почковидными ядрами с выступающими ядрышками. Иммуногистохимия демонстрирует экспрессию CD30, отсутствие экспрессии ALK и вариабельную экспрессию других Т-клеточных маркеров (CD4 экспрессируется у 80-84%, CD3 - у 30-46% и CD43 - у 80-88%, экспрессия CD5 и CD7 встречается редко).

Учитывая распространение опухоли, поражение лимфоузлов и наличие метастазов, выделяют следующие стадии имплант-ассоциированной лимфомы по системе TNM:

1. Т – основная опухоль:

• T1 – выпот или опухолевая масса располагаются внутри фиброзной капсулы;
• Т2 – отмечаются начальные признаки инфильтрации капсулы;
• Т3 – выраженная опухолевая инфильтрация капсулы;
• Т4 – лимфома прорастает капсулу и выходит за ее пределы.

2. N – лимфатические узлы:

• N0 ⎼ отсутствие вовлечения лимфоузлов;
• N1 – поражен единичный регионарный лимфоузел;
• N2 – поражены множественные регионарные узлы;

3. M – отдаленные метастазы:

• M0 – отсутствуют;
• M1 – выявлены в других органах/отдаленных участках.

Стадии IA соответствует T1N0M0, IB ⎼ T2N0M0, IC ⎼ T3N0M0. Стадия IIA определяется как T4N0M0, IIB ⎼ T1-3N1M0. Распространенность лимфомы при III стадии оценивается как T4N1-2M0, при IV ⎼ любые T, N, M1.

Осмотр молочной железы

Наиболее распространенным признаком, указывающим на возникновение имплант-ассоциированной лимфомы, служит персистирующая поздняя серома, определяемая в 60-80%. Скопление жидкости вызывает увеличение груди в размере без видимых причин, отек, болевые ощущения, локальную гиперемию, асимметрию молочных желез. У остальных 20% пациенток наблюдается опухолевая масса, инфильтрирующая ткани молочной железы, которая распознается как диффузное уплотнение.

Подмышечная лимфаденопатия отмечается примерно у 15% пациенток. Менее чем в 5% случаев регистрируются поражения кожи в виде эритемы, папул, капсулярной контрактуры. Симптомы опухолевой интоксикации (лихорадка, ночная потливость, отсутствие аппетита, слабость), паранеопластические синдромы (артралгии, нейропатии, миалгии) встречаются в далеко зашедших стадиях ИААКЛ.

В большинстве случаев имплант-ассоциированная лимфома является односторонней, двусторонняя ИААКЛ зарегистрирована у небольшого числа пациенток с грудными эндопротзеами.

В большинстве наблюдений имплант-ассоциированная лимфома является медленно растущей опухолью, которая прогрессирует локально, как другие солидные опухоли, а не как неходжкинская лимфома. Заболевание имеет относительно низкий уровень смертности по сравнению с другими видами рака. Однако в некоторых случаях ИААКЛ носит агрессивное течение, сопровождается местными рецидивами, отдаленным метастазированием в легкие, органы брюшной полости и малого таза. У 5% пациентов может обнаруживаться лимфома в контралатеральной молочной железе. Из местных осложнений ИААКЛ описаны свищи, абсцессы молочной железы.

Диагностика ИААКЛ требует от врача-маммолога высокой степени подозрительности, поскольку это новообразование его клинические проявления могут быть ошибочно приняты за доброкачественную серому. В случае клинических подозрений необходимо провести тщательное физикальное обследование, визуализирующие исследования, а также анализ образцов биоматериала:

• УЗИ молочных желез. При эхосканировании может обнаруживаться перипротезное скопление жидкости, солидное образование, увеличение аксиллярных, надключичных лимфоузлов. УЗИ также используют для проведения тонкоигольной аспирации серомы.
• Другие методы визуализации. МРТ молочных желез рекомендуется выполнять при сомнительных результатах эхографии. Рентгеновская маммография и КТ демонстрируют меньшую чувствительность/специфичность в выявлении ИААКЛ по сравнению с УЗ-диагностикой. ПЭТ-КТ необходима для обнаружения отдаленных метастазов и стадирования заболевания.
• Биопсия. Для патоморфологической верификации диагноза проводятся пункционная аспирация, трепан-биопсия, эксцизионная биопсия лимфоузла. Образцы ткани подвергаются цитологическому, гистологическому, иммуногистохимическому, цитогенетическому исследованию для выявления основных антигенов, характерных для ИААКЛ (CD30, MUM.1, CD4, CD43 и др.).

Дифференциальная диагностика

На диагностическом этапе необходимо исключить другие опухолевые и неопухолевые заболевания молочных желез:

• другие лимфомы: диффузную В-крупноклеточную, ходжкинскую, MALT-лимфому;
• позднюю серому МЖ;
• разрыв импланта;
• ASIA-синдром и пр.

МРТ молочных желез показывает изменения, характерные для ИААКЛ

Хирургическое лечение

Стандарта лечения ИААКЛ на сегодняшний день не существует. Выбор метода лечения зависит от распространенности лимфомы. Оптимальным хирургическим подходом считается удаление эндопротеза вместе с фиброзной капсулой, а также опухолевой массы с отрицательными краями резекции. Подобная тактика обеспечивает 5-летний безрецидивный период при I стадии имплант-ассоциированной лимфомы без дополнительного лечения.

При отсутствии распространения лимфомы за пределы фиброзной капсулы допускается частичная капсулэктомия. В связи с риском двусторонней ИААКЛ также рекомендуется удаление контралатерального импланта. При поражении лимфатических узлов производят подмышечную лимфодиссецию. Радикальная мастэктомия, биопсия сторожевого лимфоузла не улучшают клинические исходы.

Общепринятые рекомендации по реконструкции МЖ после удаления имплант-ассоциированной лимфомы не разработаны. Возможна как одномоментная, так и отсроченная реконструктивно-пластическая операция.

Дополнительное лечение

Пациентам со IIВ стадией ИААКЛ или выше показана адъювантная химиотерапия или лучевая терапия. В качестве первой линии стандартизированной терапии большинству пациентов назначается многокомпонентная схема, включающая алкилирующие препараты, антрациклины, алкалоиды барвинка и ГКС. Зафиксирован положительный эффект от терапии моноклональными антителами к СD30, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками.

При остаточной опухоли, положительных краях резекции, инвазии в грудную стенку, а также рецидивах имплант-ассоциированной лимфомы показана послеоперационная лучевая терапия.

Имплант-ассоциированная лимфома имеет лучший прогноз, чем системная анапластическая крупноклеточная лимфома. Общая трех- и пятилетняя выживаемость составляет 94% и 91% соответственно. Поражение лимфоузлов ухудшает прогноз, снижая 5-летнюю выживаемость до 75%.

Женщины с текстурированными имплантами МЖ, а также планирующие эндопротезирование, должны быть информированы о риске возникновения имплант-ассоциированной лимфомы. Для раннего обнаружения рецидивов пациентки, прошедшие лечение по поводу ИААКЛ, в течение первых 2-х лет должны проходить клиническое обследование у маммолога-онколога каждые 3-6 месяцев и инструментальную визуализацию (КТ ОГК, ОБП, ОМТ) каждые полгода.