Синдром Сегавы (Дофа-зависимая дистония)

Синдром Сегавы (дофа-зависимая дистония) представляет собой генетическую патологию, приводящую к снижению производства дофамина, необходимого для полноценного осуществления двигательной функции. Заболевание первоначально описано детским неврологом Масая Сегавой в 1971 г., предоставившим наблюдения двух пациенток с дистонией стоп и гипертонусом мышц ног. По некоторым данным распространенность синдрома находится в пределах 0,5-1 случай на 1000000. Изменчивость экспрессии мутантного гена обуславливает вариабельность клинической картины и затруднения ранней диагностики. Исследования демонстрируют большую заболеваемость лиц женского пола, вероятно, обусловленную более выраженной пенетрантностью.

Дофа-зависимая дистония является результатом мутаций генов, кодирующих участвующие в синтезе ДОФА метаболиты. Наиболее часто встречается аутосомно-доминантно наследуемая мутация гена GCH1, расположенного на 14й хромосоме. Результатом является нарушение синтеза гуанозинтрифосфат-цикло-гидролазы I. В ряде случаев синдром Сегавы обусловлен аутосомно-рецессивными мутациями, затрагивающими участки кодирования дофамингидроксилазы, 6-пиривоил-тетрагидробиоптерин синтетазы, глюкозо-6-фосфат трансферазы. Среди этиофакторов спонтанных мутаций указанных генов ведущими являются:

• Физические. Включают все виды ионизирующего, инфракрасного и ультрафиолетового излучения.
• Химические. Воздействие мутагенных веществ, попадающих в организм с вдыхаемым воздухом, пищей, водой, токсикомания, хронический алкоголизм, употребление наркотиков также оказывают мутагенный эффект.
• Биологические. В настоящее время основной причиной большинства генных нарушений считаются вирусы, геномы которых способны встраиваться в ДНК человека. Невирусные агенты (бактерии, простейшие) воздействуют как химические мутагены, продуцируя в процессе своей жизнедеятельности токсические метаболиты.

Генетически обусловленные нарушения синтеза ферментов и кофакторов, участвующих в продукции ДОФА, приводят к сниженному содержанию последнего в черной субстанции и стриатуме. Результатом является расстройство функционирования нигростриарного пути и экстрапирамидной системы мозга, регулирующих мышечный тонус и двигательную активность.

Различная пенетрантность измененного гена даже в пределах одной семьи приводит к вариабельной выраженности указанных нарушений у пациентов. Морфологически подкорковые ганглии остаются сохранны. Количество дофаминовых рецепторов, их чувствительность обычно не снижены, что обуславливает хороший ответ на введение препаратов леводопы.

Синдром Сегавы

Синдром Сегавы включает несколько генетических аномалий, вследствие которых возникает патологическое снижение синтеза дофамина дофаминергическими нейронами. В современной неврологии различные формы дофа-зависимой дистонии классифицируются по характеру их наследования:

• Аутосомно-доминантные. К ним относятся большинство случаев синдрома Сегавы. Вероятность передачи заболевания детям составляет 50%. Однако неполная пенетрантность и различная экспрессивность значительно снижают вероятность возникновения клинических проявлений у ребенка, унаследовавшего патологический геном. Известны случаи бессимптомного носительства мутации гена CGH1.
• Аутосомно-рецессивные. Редкие формы дофа-зависимой дистонии. Фенотипические признаки заболевания проявляются только при наследовании измененного гена от обоих родителей. Вероятность болезни у ребенка, рожденного от родителей-носителей аномалии, составляет 25%.

Симптомокомплекс синдрома Сегавы манифестирует в возрасте от 1 года до 9 лет. Основным клиническим признаком выступает мышечная дистония, приводящая к появлению непроизвольных двигательных актов, патологической установке конечностей. При дебюте болезни Сегавы в младшем возрасте возникает гипотония мышц. Для больных старше 3 лет характерен мышечный гипертонус, пластический тонус наблюдается после 9 лет. Изменения тонуса возникают в мышцах одной ноги, в течение пары лет захватывают и вторую ногу. Затем дистония распространяется на верхние конечности. Возможна торсионная дистония, носящая умеренный характер.

Типичной является флюктуация дистонии в течение дня, нарастание ее выраженности к вечеру. Отмечается патологическая флексорная установка стоп, сгибание кистей с отведением большого пальца, пронация предплечий, гиперкинезы. Пациенты жалуются на слабость в конечностях, сложности при ходьбе, дискомфорт и неловкость движений в руках. Патологические изменения более выражены в ногах, носят асимметричный характер. Отмечается умеренная дизартрия, симптомы паркинсонизма: тремор покоя, замедленность движений, обеднение мимики.

Аутосомно-рецессивные формы синдрома Сегавы дебютируют в первые месяцы жизни. В перинатальном периоде возможен дистресс-синдром, гипогликемия. У детей наблюдается гипокинезия, задержка моторного развития, гипотония мышц туловища. В ряде случаев отмечается птоз. Клинические симптомы синдрома Сегавы, степень выраженности проявлений имеют значительную вариабельность у различных пациентов.

В отсутствие патогенетического лечения синдром Сегавы протекает с неуклонным прогрессированием симптоматики, что приводит к фиксации патологических поз, развитию мышечных контрактур, возникновению деформаций позвоночного столба и грудной клетки. В результате дети утрачивают способность ходить, не могут себя самостоятельно обслуживать. Отмечается замедление роста, масса тела ниже возрастной нормы. Прогрессируют речевые расстройства, появляется дисфагия. Происходит глубокая инвалидизация ребенка.

Различия в проявлениях синдрома, сходство его ранних стадий с другой неврологической патологией значительно затрудняют своевременное диагностирование. При невозможности ДНК-диагностики окончательно определиться с диагнозом синдрома Сегавы помогает пробное назначение препаратов L-допа. Перечень необходимых исследований включает:

• Неврологическое обследование. В неврологическом статусе отмечается мышечная дистония, спастическая гипертония, пластичность, у детей до 3 лет — гипотония. Возможно снижение мышечной силы в конечностях до 3,5-4 баллов. Сухожильные рефлексы повышены, чувствительность не изменена. Наблюдается тремор в покое, патологическая постуральная активность в конечностях, неустойчивость в позе Ромберга, дизартрия. Психическое развитие соответствует возрастной норме.
• Анализ на катехоламины. Выявляет пониженную концентрацию дофамина, серотонина, гомованилиновой кислоты в крови и моче.
• Электромиография. Не обнаруживает патологии со стороны мышечной ткани, нервно-мышечная передача в норме. Позволяет исключить наследственную миастению, различные формы миопатии.
• МРТ головного мозга. Необходима для дифференциальной диагностики. При синдроме Сегавы не выявляет патологических изменений церебральных тканей.
• Молекулярно-генетическое исследование. Выявление мутаций в генах GCH1 (14q22.1-q22.2), SPR (2p14-p12), TH (11p15.5) дает полное подтверждение диагноза.

Дифференциальная диагностика

Дистония при синдроме Сегавы требует дифференцировки от ювенильной хореи Гентингтона, ювенильной формы паркинсонизма, спиноцеребеллярных атрофий. Для хореи характерна более поздняя манифестация, преобладание гиперкинетического синдрома. Паркинсонизм имеет во многом сходную симптоматику, дифдиагностика основана на результатах генетического исследования.

Дифференциальная диагностика с нервно-мышечными заболеваниями достигается путем проведения электромиографии. Болезнь Сегавы с ранним началом, сопровождающаяся гипотонией мышц, часто воспринимается как задержка моторного развития или миопатия. Появление со временем дистонических дофа-зависимых нарушений позволяет поставить правильный диагноз.

Неврологический осмотр

Единственным и наиболее эффективным способом терапии является постоянный прием левадопы. Значительный положительный эффект наблюдается уже через несколько дней приема небольших доз препарата. При своевременном начале лечения синдрома Сегавы клинические симптомы полностью проходят, функциональная активность восстанавливается в полном объеме. Аутосомно-рецессивные варианты заболевания хуже поддаются терапии, требуют более высоких дозировок.

Поскольку у пациентов сохранны рецепторы к дофамину, длительный прием левадопы не вызывает привыкания, не требуется увеличение дозы с течением времени. Побочные эффекты в виде пирамидных расстройств, нарушений психики не наблюдаются. Появление у ребенка преходящего хореического гиперкинеза говорит о необходимости уменьшения дозы. Прекращение приема препаратов левадопы ведет к возобновлению симптоматики.

Доминантные варианты заболевания при своевременной диагностике имеют благоприятный прогноз с полным регрессом проявлений на фоне проводимого лечения. При позднем начале терапии, после развития патологической фиксации, контрактур и деформаций, прием левадопы не приводит к обратному развитию указанных симптомов, но предупреждает их усугубление. Рецессивные формы болезни Сегавы, как правило, имеют более серьезный прогноз. Профилактика заболевания включает все способы предупреждения хронического воздействия мутагенных триггеров.