Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Анти-NMDA-рецепторная патология головного мозга – самый распространенный вариант аутоиммунного энцефалита в современной практической неврологии. Состояние было впервые описано в 2005 году итальянским неврологом R. Vitaliani. Абсолютная частота заболевания остается невысокой – около 1 случая на 1,5 млн. населения в год, что составляет 1% от всех видов энцефалитов, независимо от их этиологии. Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин, типичный возраст пациентов во время появления симптоматики – 18-35 лет.

Развитие заболевания связывают с образованием аутоагрессивных антител к NMDA-рецепторам, расположенным на поверхности клеток головного мозга. Однако в большинстве случаев не удается точно установить этиологическую структуру этого вида энцефалита. Согласно новым исследованиям и мета-анализам, основной вклад в формирование аутоиммунного процесса в ЦНС вносят два фактора:

• Злокачественные новообразования. У женщин анти-NMDA-рецепторный энцефалит ассоциирован с одно- или двусторонней тератомой яичника. У мужчин заболевание возникает при герминогенных опухолях яичка. У пациентов обоего пола триггерами аутоиммунной реакции выступают тератомы средостения, лимфома Ходжкина, мелкоклеточный рак легких, нейробластома.
• Вирусы герпеса. Около 20% пациентов с герпетической инфекцией головного мозга имеют антитела к NMDA-рецепторам. Аутоиммунный энцефалит возникает в среднем через 4-6 недель после первичного вирусного поражения и связан как с избыточной продукцией иммуноглобулинов, так и с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера для антител.

NMDA-рецепторы – белки, которые располагаются на поверхности нервных клеток и состоят из 2 субъединиц. Первая часть протеина (NR1) связывает глицин, вторая часть (NR2) взаимодействует с глутаматом. Оба вещества оказывают тормозное влияние на мозг. В неактивной фазе канал рецептора закрыт ионом магния, который упреждает спонтанную активность нейрона. При формировании синапса и деполяризации мембраны магний удаляется, в клетку поступает кальций и натрий, а из клетки выходит калий.

При анти-NMDA-рецепторном энцефалите накапливается избыточное количество свободных антигенов NMDAR. Они появляются при разрушении нейронов или патологической экспрессии в опухолевых тканях. Эти антигены взаимодействуют с иммунными В-клетками и запускают выработку аутоантител. Синтезированные иммуноглобулины класса G повреждают нейроны гиппокампа, миндалевидного тела, гипоталамуса и префронтальной коры.

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит начинается с продромальной фазы, которая длится около 5 суток. Она проявляется неспецифическим недомоганием, которое напоминает начало гриппа или других ОРВИ. Пациентов беспокоит повышение температуры тела, умеренные головные боли, быстрая утомляемость, снижение работоспособности. Изредка возникают симптомы поражения верхних дыхательных путей: заложенность носа, чихание, першение в горле и покашливание.

Классические признаки анти-NMDA-рецепторного энцефалита возникают на психотической стадии. Заболевание вызывает разнообразные психоэмоциональные нарушения: апатию, депрессию, тревогу, приступы паники. У больных ухудшается краткосрочная память и замедляется мышление. Зачастую возникают продуктивные симптомы, которые сходны с проявлениями шизофрении: бредовые идеи, слуховые и зрительные галлюцинации.

Третья фаза заболевания – ареактивная, которая характеризуется угнетением различных функций головного мозга. Человек находится в состоянии помраченного сознания, не отвечает на вопросы, слабо реагирует на звуковые, световые и болевые раздражители. В ареактивной стадии энцефалита возникают нарушения сна, дисфункция вегетативной нервной регуляции, гиповентиляция, колебания артериального давления и ЧСС. В тяжелых случаях развивается состояние кататонии.

На четвертом этапе анти-NMDA-рецепторного энцефалита наблюдаются гиперкинетические проявления. Наиболее характерны непроизвольные движения челюстью, высовывание языка, сильное сжатие зубов, вращение глазами. Также возможны причудливые движения конечностями, наклоны и повороты туловища, подергивание отдельных групп мышц. В гиперкинетической фазе нарастают нарушения работы сердца, дыхания, потоотделения.

Пятая фаза заболевания – постепенный регресс симптоматики аутоиммунного энцефалита. Она начинается спустя 2 и более месяца после появления первых признаков болезни. Сначала восстанавливаются базовые функции организма, за которые отвечает автономная нервная система. Нормализация психического состояния, речи и интеллектуальных возможностей происходит на более позднем этапе. Восстановление после перенесенного заболевания занимает до 6 месяцев.

Серьезную опасность представляют центральные нарушения дыхания и сердечной деятельности, которые чреваты асфиксией, тяжелой аритмией, асистолией. При ассоциации болезни с опухолью возможно глубокое угнетение сознания вплоть до комы. В литературе описаны случаи молниеносного течение болезни, которые характеризуются переходом в ареактивную стадию в течение 7-10 суток и сопряжены с высоким риском летального исхода.

В 70% случаев анти-NMDA-рецепторный энцефалит осложняется судорожным синдромом, который протекает по типу аутоиммунной эпилепсии и изредка приводит к эпилептическому статусу. У детей заболевание сопровождается атипичными симптомами: мозжечковой атаксией и гемипарезом, в 40-50% наблюдается выраженная вегетативная дисфункция. В детском возрасте патология протекает тяжелее, чем у взрослых, поэтому до 77% пациентов госпитализируют в реанимационные отделения.

При подозрении на аутоиммунный энцефалит необходимо комплексное обследование у врача-невролога и освидетельствование у психиатра ввиду наличия типичных признаков острого психоза. При физикальном осмотре определяют уровень сознания, наличие двигательных и сенсорных дефицитов, степень нарушения когнитивных функций. Чтобы подтвердить анти-NMDA-рецепторный тип аутоиммунного процесса, используются такие методы диагностики:

• МРТ головного мозга. Структурно-функциональные изменения ЦНС определяют не более чем у трети пациентов. Нарушения представлены гиперинтенсивными очагами в режиме Т2, контраст-позитивными зонами при сканировании Т1. Чаще всего поражаются подкорковые ядра, мозжечок и префронтальная кора, что соответствует расположению рецепторов NMDA.
• ПЭТ с фтордезоксиглюкозой. При тяжелых формах заболевания определяют повышение лобно-затылочного градиента метаболизма глюкозы. В восстановительной фазе энцефалита обнаруживают префронтальную гипоперфузию. При подозрении на паранеопластический синдром для поиска злокачественной опухоли назначают ПЭТ-КТ сканирование всего тела.
• Электроэнцефалография. Для анти-NMDA-рецепторного энцефалита характерны всплески бета-активности мозга, сопровождающиеся фоновой диффузной дельта-активностью. С помощью ЭЭГ также регистрируются спайк-волны, повышенная электрическая возбудимость в лобных отделах коры головного мозга.
• Анализы на антитела. Метод ELISA для определения специфических IgG к NMDA-рецепторам – «золотой стандарт» диагностики. Аутоантитела выявляют в крови и в цереброспинальной жидкости, которую получают с помощью люмбальной пункции. Титр иммуноглобулинов коррелирует со степенью тяжести неврологического дефицита, а снижение числа аутоантител в динамике указывает на регресс энцефалита.

Дифференциальная диагностика

Анти-NMDA-рецепторное воспаление мозга необходимо отличать от других форм аутоиммунного энцефалита. Состояние дифференцируют с вирусным энцефалитом, острыми психозами при шизофрении, биполярном расстройстве, органических заболеваниях мозга. При обследовании пациента нужно исключить психозы, индуцированные синдромом отмены, действием наркотиков, алкоголя, токсинов. Также исключают MELAS-синдром, рассеянный склероз, нейролептический синдром.

МРТ головного мозга

Консервативная терапия

Первая линия лечения – комбинированная иммунотерапия, которая направлена на подавление аутоиммунного воспалительного процесса в головном мозге. Она эффективна примерно у 50% пациентов с анти-NMDA-рецепторным энцефалитом и в благоприятных случаях позволяет упредить развитие необратимой церебральной дисфункции. В программу лечения входят такие методики:

• Внутривенная пульс-терапия глюкокортикостероидами, дозировку которых рассчитывают по возрасту и массе тела.
• Внутривенное введение иммуноглобулинов, которые модулируют работу иммунной системы и снижают продукцию агрессивных аутоантител.
• Экстракорпоральное очищение крови методом плазмафереза для быстрого удаления циркулирующих антител.

При отсутствии результата или недостаточной эффективности 1-й линии терапии больных переводят на медикаменты 2-й линии. Для подавления патологических аутоиммунных реакций при анти-NMDA-рецепторном энцефалите используют цитостатические препараты, моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6, ингибиторы активности протеасом. Курс лечения подбирается индивидуально с учетом тяжести болезни и ответа на иммунотерапию.

При сочетании анти-NMDA-рецепторного процесса и герпетического энцефалита пациентам назначают внутривенную терапию ацикловиром. При судорожном синдроме применяют стандартные антиконвульсанты. Купирование продуктивной психотической симптоматики проводят с помощью нейролептиков и транквилизаторов. При неконтролируемых гиперкинезах рекомендованы седативные препараты, инъекции ботулотоксина.

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство назначают для больных с паранеопластическим анти-NMDA-рецепторным энцефалитом. Удаление злокачественной опухоли решает сразу две задачи – повышение эффективности комплексной онкотерапии и устранение осложнений со стороны ЦНС. Тактика хирургической операции разрабатывается нейрохирургом, абдоминальным или торакальным хирургом в зависимости от локализации новообразования.

Отдаленный исход определяется степенью поражения головного мозга, своевременностью начала специфической иммунотерапии. Уровень смертности при анти-NMDA-рецепторном энцефалите составляет 7-20%. Около 20-25% больных сталкиваются с рецидивами и стойким неврологическим дефицитом. Полный регресс симптомов наблюдается у 50-60% пациентов. Профилактика болезни направлена на предупреждение и лечение ее возможных триггеров.