Аутоиммунная эпилепсия

В 2017 году представители Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE) выделили аутоиммунную эпилепсию в самостоятельную нозологическую форму. Распространенность заболевания составляет 5-7% среди всех видов эпилепсии и до 20% среди случаев эпилепсии неуточненного генеза. Болезнь представляет серьезную проблему для специалистов в области практической неврологии ввиду сложного этиопатогенеза, трудностей при постановке диагноза, частой фармакорезистентности. Аутоиммунная эпилепсия протекает более тяжело, по сравнению с эпилептическими приступами другой этиологии.

Основную роль в развитии аутоиммунной эпилепсии играют иммунные нарушения, которые сопровождаются выработкой нейронспецифических антител. Эти иммуноглобулины прямо или опосредованно повреждают нервные клетки, вызывая судорожные пароксизмы или их эквиваленты. Точные причины аутоиммунной эпилепсии пока не установлены. Известно несколько триггеров и факторов риска, способствующих иммунологическим нарушениям. К ним относятся:

• Наследственная предрасположенность. Развитию аутоиммунных процессов способствуют генетические аномалии в главном комплексе гистосовместимости, который расположен на 6-й хромосоме. Он регулирует деятельность иммунитета через систему лейкоцитарных антигенов. У людей, которые имеют кровных родственников с аутоиммунными болезнями, риск эпилепсии намного выше, чем в среднем в популяции.
• Аутоиммунные заболевания. У 70% пациентов эпилепсия развивается на фоне других иммунологических нарушений. Чаще всего в анамнезе присутствует сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, пернициозная анемия, разные виды коллагенозов. Особую роль играет аутоиммунный энцефалит, который зачастую ассоциирован с эпилептическими приступами.
• Злокачественные опухоли. Аутоиммунную эпилепсию связывают с образованием онконейрональных антител, которые синтезируются малигнизированными клетками. Патологические иммуноглобулины взаимодействуют со здоровыми нейронами и способствуют их уничтожению.
• Нейроинфекции. Триггером заболевания выступают вирусы и бактерии, которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Наибольшую опасность представляют герпесвирусы. Развитие аутоиммунных реакций объясняется активацией аутореактивных лимфоцитов и молекулярной мимикрией – структурной схожестью антигенов возбудителя и поверхностных нейрональных белков.

При аутоиммунной эпилепсии поражаются белковые структуры нейронов, что приводит к гибели клеток, повреждению синапсов, образованию очагов повышенной электрической активности. В качестве мишеней выступают антигены нервных клеток, которые расположены на мембране, в цитоплазме или в ядре. От локализации зависит механизм поражения нейронов, особенности клинических проявлений, эффективность современных методов иммунотерапии.

Повреждение внутриклеточных (ядерных и цитоплазматических) белков происходит опосредованно через систему цитотоксических Т-лимфоцитов. Они активизируются после презентации антигена и вызывают протеасомную деградацию, которая завершается клеточной гибелью. При взаимодействии нейрональных антител с поверхностными (синаптическими) протеинами возникает классический аутоиммунный процесс, разрушение антигенов-мишеней и выпадение их физиологических функций.

Важную роль в патогенезе болезни играет хроническое нейровоспаление, которое сопровождается дисбалансом биоактивных веществ и нейромедиаторов. Негативный вклад вносит дисфункция гематоэнцефалического барьера, возможность проникновения в головной мозг иммуноглобулинов и иммунных комплексов. Иногда при эпилепсии аутоиммунной природы выявляются сопутствующие структурные изменения в зоне гиппокампа и коре головного мозга.

В 2020 году выпущены обновленные рекомендации ILAE, согласно которым все случаи заболевания подразделяют на два подтипа. Первый вариант – острые эпилептические приступы, возникающие при активном иммунном энцефалите. Этот тип болезни имеет транзиторный характер, успешно поддается лечению. Второй вариант – аутоиммунно-ассоциированная эпилепсия, которая проявляется хроническими приступами и обладает устойчивостью к традиционной медикаментозной терапии.

При классификации аутоиммунной эпилепсии обязательно определяют тип аутоантител. Эта информация важна для узкопрофильных врачей при подборе оптимального метода иммунотерапии и других видов фармакотерапии. Наиболее распространенные варианты нейрональных антител:

• Антитела к внутриклеточным структурам: GAD65, Ма1/2, ANNA-1/Hu, ANNA-2/Ri6 CRMP-5.
• Антитела к поверхностным антигенам: LGI1/CASPR2, NMDA-R, GABA-A/B, mGluR56 D2R, DPPX, Neurexin-3a.

Эпилептический приступ

Для симптоматических приступов на фоне энцефалита характерно острое или подострое начало. Появлению судорог предшествует продромальный гриппоподобный синдром, который представлен лихорадкой, головными и мышечными болями, признаками поражения верхних дыхательных путей. При иммуно-ассоциированной эпилепсии наблюдается подострое начало с прогрессированием симптоматики в течение 3-12 месяцев после первого судорожного припадка.

Заболевание проявляется генерализованными или разнообразными фокальными приступами, которые протекают с потерей сознания (сложные) и без нарушений сознания (простые). Они отличаются от других вариантов эпилепсии быстрым прогрессированием вплоть до эпилептического статуса, низкой чувствительностью к традиционным антиконвульсантам. При аутоиммунной эпилепсии обязательно возникают нарушения психики: агрессивность, неустойчивость настроения, тревожность, психозы.

Болезнь сопровождается дисфункцией вегетативной нервной системы. Нарушения проявляются в виде беспричинных колебаний артериального давления и частоты пульса, повышенной потливости, расстройств ЖКТ. У некоторых пациентов возникает постуральная гипотензия, желудочковая тахикардия и другие виды аритмий. Клиническая картина дополняется лицевыми дискинезиями (нервными тиками), мышечной дистонией в области шеи, плечевого пояса и верхних конечностей.

При аутоиммунном варианте эпилепсии риск перехода судорог в эпилептический статус намного выше, чем при других формах болезни. Состояние характеризуется несколькими пароксизмами подряд без восстановления сознания. Эпилептический статус осложняется гипертермией, отеком мозга, тромбозами вен, острый дыхательной недостаточностью. К негативным последствия заболевания также относят аспирационную пневмонию, травмы во время припадков, эпилептические психозы.

Аутоиммунное заболевание требует применения высоких доз сильнодействующих препаратов, которые имеют побочные эффекты и способны вызывать осложнения. Длительное лечение стероидами чревато системными инфекциями, психозами, синдромом Кушинга, язвой желудка. Применение иммуноглобулинов иногда приводит к поражению печени, развитию аллергии, нарушениям работы сердечно-сосудистой системы.

Обследование проводится неврологом или узкопрофильным врачом-эпилептологом. При сборе анамнеза уточняют давность появления приступов, их частоту и клинические особенности, перенесенные неврологические заболевания и другие вероятные триггеры аутоиммунной эпилепсии. На первичном приеме выполняют полную оценку неврологического статуса больного. Для подтверждения эпилепсии и выявления ее аутоиммунного генеза назначается:

• Электроэнцефалография. При классическом варианте болезни определяют фокальное или диффузное замедление, отдельные эпилептиформные разряды, иктальную электрическую активность. Если очаг поражения находится глубоко в мозговой ткани или имеет малый размер, на ЭЭГ наблюдается нормальная электрофизиологическая картина.
• МРТ головного мозга. Специфические изменения присутствуют у 50-70% больных с эпилепсией. Они представлены двусторонними или асимметричными очагами гиперинтенсивного сигнала, поражением височных долей мозга, атрофией гиппокампа. На аутоиммунный энцефалит указывает мультифокальное поражение в височной и лобной доле мозга.
• ПЭТ-КТ головного мозга. При позитронно-эмиссионной томографии определяют зоны патологического усиления или угнетения метаболизма в нервной ткани, которые соответствуют очагам поражения. Во время острой фазы эпилепсии на фоне аутоиммунного энцефалита присутствуют нарушения поглощения глюкозы клетками.
• Тестирование на антитела. Чтобы подтвердить аутоиммунную причину болезни и определить ее вид, проводится исследование крови и ликвора на специфические иммуноглобулины. Для прогнозирования результатов анализа применяют шкалу APE2 – при оценке более 4 баллов у пациента с вероятностью 85-98% присутствуют нейрональные аутоантитела.
• Анализ ликвора. При исследовании спинномозговой жидкости определяют признаки нейровоспаления: повышение уровня белка более 50 мг/дл, лимфоцитарный плейоцитоз более 5 клеток/дл. Для исключения инфекционной этиологии заболевания проводят тестирование методом ПЦР на герпесвирусы и другие вирусные инфекции.

Дифференциальная диагностика

Аутоиммунную эпилепсию дифференцируют с энцефалитами, которые вызваны герпесвирусами, энтеровирусами, вирусами кори и эпидемического паротита, возбудителем лихорадки Западного Нила. Необходимо исключить боррелиоз, нейротуберкулез, нейросифилис, сыпной тиф, а также редкие инфекции мозга: амебиаз, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, грибковый энцефалит.

Из неинфекционных патологий исключают доброкачественные и злокачественные опухоли мозга, ишемический инсульт, васкулиты, тромбоз церебральных вен, гемиплегическую мигрень, нейродегенеративные процессы. Аутоиммунные эпилептические приступы по симптомам схожи с гипогликемией, порфирией, авитаминозами, митохондриальными болезнями, которые входят в круг дифференциальной диагностики.

Электроэнцефалография

Заболевание требует комплексного лечения, направленного на подавление иммунных реакций и уменьшение повреждений в нервной ткани. Терапию начинают с парентерального введения системных глюкокортикостероидов, которые уменьшают активность лимфоцитов, нормализуют соотношение между Th1 и Th2 клетками, снижают экспрессию провоспалительных генов. Гормонотерапию дополняют введением высокодозных иммуноглобулинов, удалением антител с помощью плазмафереза.

Вторая линия терапии показана при недостаточной эффективности первой линии лечения – снижении частоты приступов менее чем на 50% или рецидиве после первоначального улучшения. Для купирования признаков аутоиммунной эпилепсии используют цитостатические препараты, моноклональные антитела к CD20 и рецептору IL-6, модуляторы синтеза цитокинов, ингибиторы протеасом и синтеза пуринов.

Классическая противоэпилептическая терапия используется только как дополнение к иммунотерапии, поскольку она не влияет на патогенез заболевания. Длительность лечения антиконвульсантами зависит от типа аутоиммунной эпилепсии. При выявлении поверхностных антител назначают курсы продолжительностью не более 2 лет. При антителах к внутриклеточным антигенам зачастую требуется пожизненный прием противоэпилептических препаратов.

Методы иммунотерапии показывают хороший клинический результат и обеспечивают контроль симптомов в 85% случаев. Неэффективность первой линии терапии и/или наличие аутоантител к ядерным антигенам – факторы, которые затрудняют подбор препаратов и ухудшают прогноз. В современной неврологии ведутся исследования патогенеза и способов лечения рефрактерной аутоиммунной эпилепсии. Меры профилактики заболевания пока не разработаны.