Криптококковый менингит

Криптококковый менингит является одним из этиологических вариантов воспаления оболочек органов ЦНС. Распространен среди лиц со значительным сниженным клеточно-опосредованным иммунитетом. 80-95% заболевших составляют пациенты, страдающие СПИДом. Криптококковый менингит выступает основной причиной летальных исходов в данной группе. В странах Африки число смертей достигает 500-600 тыс. в год. Последние 30 лет характеризуются тенденцией к существенному увеличению заболеваемости, что объясняется мировым ростом распространенности ВИЧ.

Основными патогенами, инициирующими криптококковый менингит, считаются Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. В инкапсулированной форме они передаются воздушно-капельным путем с частицами пыли. Экологическим резервуаром обоих подтипов является птичий помет, разлагающееся органические вещества, и почва.

Криптококки относятся к сапрофитным грибам и при нормальном функционировании иммунной системы не вызывают заболевания. Оппортунистическая инфекция развивается при иммунодефиците, сопровождающемся снижением числа Т-хелперов (CD4) менее 100 в 1 мл (норма 600-1200). Факторами риска возникновения менингита выступают иммунодефицитные состояния с нарушением Т-клеточного иммунитета:

• СПИД. Вирус иммунодефицита человека оказывает цитолитическое действие на Т-хелперы, значительно понижая их численность.
• Иммунодефициты. Первичные иммунодефицитные состояния с поражением клеточного звена манифестируют в раннем детском возрасте. Включают синдром ДиДжорджи, комбинированную иммунную недостаточность.
• Ятрогенное снижение иммунокомпетентности. Искусственная иммуносупрессия необходима при трансплантации органов. К снижению иммунитета приводит терапия цитостатическими препаратами, проводимая при онкопатологии, аутоиммунных заболеваниях.

У иммунокомпетентных лиц проникновение криптококковой инфекции не вызывает патологических изменений, поскольку распространение грибов по организму пресекается нормально функционирующей иммунной системой. При иммуносупрессии с поражением клеточного компонента Т-лимфоциты не распознают патоген, не препятствуют его проникновению в кровь.

С током крови криптококки проникают в ЦНС, проходят гематоэнцефалический барьер и попадают в мозговые оболочки. Персистируя и размножаясь в церебральных оболочках, криптококки вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции, нарушением циркуляции церебро-спинальной жидкости.

Морфологически воспаление приводит к утолщению оболочек. Макроскопически отмечается их помутнение, петехиальные кровоизлияния. Поверхность становиться бугристой. При распространении воспалительных изменений на церебральное вещество развивается сопутствующий энцефалит.

Криптококковый менингит

Манифестация заболевания неспецифична. Пациенты отмечают постоянные головные боли интенсивного характера, тошноту, снижение аппетита. Возможна повторная рвота, не приносящая облегчения. Типичен субфебрилитет, у отдельных больных температура тела достигает 38-39 градусов. Отмечается слабость, утомляемость, сонливость, некоторая заторможенность реакций. Пациенты плохо переносят яркое освещение. В ряде случаев наблюдается расстройство сознания, судорожный синдром, беспокойство.

При развитии менингоэнцефалита к клинической картине менингита добавляется очаговая симптоматика в виде парезов, параличей, сенсорных нарушений. Нарастающая гидроцефалия характеризуется усилением цефалгии, учащением рвоты, признаками зрительной и слуховой дисфункции. Возможна дискоординация при ходьбе.

Нарушение оттока и скопление спинномозговой жидкости в ликворных пространствах мозга приводит к сдавлению зрительного нерва. Развивается прогрессирующее снижение зрения, которое при отсутствии адекватного лечения быстро приводит к полной утрате зрительной функции. Аналогичные осложнения возможны со стороны органа слуха. Утолщение церебральных оболочек и переполнение находящихся в них арахноидальных пространств ликвором вызывают компрессию подлежащей церебральной коры, что влечет когнитивные расстройства. Осложнения наблюдаются в 48-50% случаев криптококкового менингита.

В неврологическом статусе выявляются признаки повышенного внутричерепного давления. Ригидность затылочных мышц и другие менингеальные симптомы определяются только у 20% больных. Заподозрить криптококковую этиологию заболевания врачу-неврологу позволяет наличие в анамнезе пациента иммунодефицитной патологии. Подтверждение клинического диагноза возможно после проведения следующих исследований:

• Цереброспинальная пункция. Истечение ликвора под повышенным давлением свидетельствует о гидроцефалии. Микроскопическое исследование ликвора выявляет лимфоцитарный плеоцетоз и признаки воспаления. У 10-15% пациентов изменения не обнаруживаются.
• Микробиологическое исследование ликвора. Идентификация возбудителя традиционно проводится с помощью световой микроскопии после окрашивания тушью, но этот метод не всегда чувствителен. Посев ликвора на среду Сабуро позволяет выделить крептококки, определить их чувствительность к фармпрепаратам.
• Серологические исследования. Обнаружение криптококкового антигена осуществляется с помощью теста латекс-агглютинации или иммуноанализа. Чувствительность исследований 85-90%.
• Иммунограмма. Падение количества Т-хелперов до 100 клеток на мл (норма 600-1200) свидетельствует в пользу криптококковой этиологии менингита.
• Нейровизуализация. Проводится для исключения прочей интракраниальной патологии. Является типичной для грибкового менингита. КТ мозга выявляет усиление церебральных оболочек, агрегаты криптококков, гидроцефалию. Церебральная МРТ более информативна в плане выявления криптококком, локализующихся в оболочках, мозговом веществе, базальных ганглиях. Для больных СПИДом характерны атрофические признаки церебральной коры.

Дифференциальная диагностика

Криптококковый менингит не имеет специфичных клинических проявлений. Его следует дифференцировать от менингитов другого генеза: бактериальных, вирусных, онкогенных. Бактериальный менингит характеризуется фебрильной температурой, интоксикацией, выраженными менингеальными знаками. Новообразования оболочек и подлежащего мозгового вещества хорошо визуализируются на томограммах. В дифференциальный диагноз следует включать хронический или подострый менингоэнцефалит.

Анализы на криптококк

Медикаментозная терапия

Базовая терапия осуществляется противогрибковыми лекарственными средствами. Последние клинические исследования в области неврологии показали рост эффективности лечения при применении комбинации двух препаратов. Показателем успешности проводимой терапии является скорость элиминации грибков из цереброспинальной жидкости. Параллельно проводится симптоматическая терапия, антиретровирусное лечение, дезинтоксикационные мероприятия. В комплексной фармакотерапии криптококкового менингита применяются:

• Противогрибковые средства. Лечение проводится в 3 фазы. Индукция осуществляется внутривенным введением сочетания двух антимикотиков в течение 2 недель. Возможно пероральное использование второго препарата. Фаза консолидации длится 8 недель, осуществляется перорально. Затем применяется поддерживающая терапия. Дозы препаратов во всех фазах рассчитываются врачом индивидуально соответственно тяжести процесса. С целью снижения нефротоксичного действия рекомендованы липосомальные формы антигрибковых средств.
• Дезинтоксикация. Направлена на нивелирование токсического побочного действия антимикотиков. Проводится внутривенными капельными вливаниями электролитных растворов.
• Антиретровирусная терапия. Необходима пациентам со СПИД. Осуществляется современными ингибиторами протеазы, обратной транскриптазы, интегразы.

Медикаментозное лечение гидроцефалии у больных криптококковым менингитом неэффективна. Снижение внутричерепного давления осуществляется регулярными лечебными спиномозговыми пункциями. Возможна установка временного катетера для дренирования или проведение операции вентрикуло-перитонеального шунтирования.

Экспериментальное лечение

В настоящее время изучаются варианты иммунотерапии криптококковой инфекции. Наиболее перспективным считается терапия моноклональными антителами к полисахаридам криптококковой капсулы. Данные препараты продемонстрировали эффективность на животных моделях. Проведен первый этап клинических исследований действия антикриптококковых антител у пациентов, выздоравливающих от ВИЧ-ассоциированного менингита.

Исход заболевания определяется тяжестью поражения, своевременностью и адекватностью проводимой антимикотической терапии. Комбинированная методика в фазу индукции позволила снизить смертность до 9,4%. В странах с низким социальным уровнем смертность достигает 40%, что связано с поздним началом терапии, монотерапией.

Смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита остается высокой (10–30 %) даже в развитых странах. Пациенты, которые выживают в течение первых 6 месяцев, имеют последующую 5-летнюю выживаемость 88%. Поддерживающая терапия позволяет предупредить рецидив менингита. Профилактика заключается в избегании мест с куриным пометом. Больным СПИД рекомендована профилактическая противогрибковая терапия.