Нейротоксичность

Изучение нейротоксичности стартовало в начале 90-хх гг. XX века, когда были выявлены побочные действия бромидов на нервную систему. С тех пор проблема не теряет своей актуальности в практической неврологии, поскольку у большинства лекарственных средств описаны нежелательные эффекты со стороны ЦНС, органов чувств или периферических нервов. Нейропсихиатрические побочные реакции встречаются примерно у 40% пациентов, получающих фармакотерапию. Нейротоксичность считается одной из главных причин прерывания курса приема препаратов, низкой приверженности пациентов к лечению.

Токсическими эффектами на НС обладают препараты разных фармакологических классов. По способу воздействия они подразделяются на две категории. Представители первой группы имеют опосредованное влияние на нервную систему и провоцируют функциональные патологии, которые полностью обратимы после прекращения действия лекарства. Представители второй группы обладают токсическим воздействием – вызывают структурные изменения в головном мозге, спинном мозге, нервных узлах и волокнах.

Наиболее изучены нейротоксические эффекты антибиотиков, НПВС, глюкокортикостероидов, статинов, противовирусных и противоопухолевых средств. Побочными эффектами обладают практически все медикаменты, точкой приложения которых являются нервные структуры. К этой категории относят местные анестетики, антипсихотики (нейролептики), антиконвульсанты, транквилизаторы. Вероятность развития патологии повышается при наличии определенных условий:

• Особенности лекарства. Наибольшее значение имеет липофильность лекарства и его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, поскольку это обуславливает структурные поражения ЦНС. Важная роль отводится фармакокинетике: длительный период полувыведения и накопление в организме повышает вероятность осложнений.
• Полипрагмазия. Пациенты, которые принимают более двух препаратов с потенциальным нейротоксическим действием, значительно чаще сталкиваются с побочными реакциями. Негативный вклад вносят медикаменты, которые влияют на работу транспортных систем и процессы детоксикации лекарственных средств.
• Сопутствующие заболевания. Нейротоксичность чаще возникает у пациентов с отягощенным анамнезом по неврологическим заболеваниям, наличием органических или функциональных поражений ЦНС. Риски повышаются при печеночной или почечной недостаточности, из-за которой нарушается выведение препарата.
• Действие нейротоксинов. Вероятность осложнений возрастает в несколько раз, если во время фармакотерапии человек принимает алкоголь, курит, употребляет наркотики. Чрезвычайно опасен контакт с нейротоксическими ядами, к которым относят соли тяжелых металлов, фосфорорганические соединения (ФОС), растительные и грибные токсины.
• Детский возраст. В первые годы жизни происходит бурное развитие головного мозга и становление всех его функций, поэтому нейротоксическое влияние медикаментов особенно опасно. У детей чаще возникают необратимые последствия, которые вызваны структурным повреждением разных отделов нервной системы.
• Генетическая предрасположенность. При наследственной недостаточности псевдохолинэстеразы нарушается метаболизм местных анестетиков и миорелаксантов. В таком случае препараты способны накапливаться в организме, угнетать центры регуляции витальных функций и вызывать поражения на уровне нейромышечной передачи.

К органическому типу поражения относят способность препаратов вызывать демиелинизацию нервных волокон и аксональную дегенерацию, нарушать целостность мембран нейронов, провоцировать спонтанную деполяризацию и даже гибель клеток. По такому принципу действуют противоопухолевые медикаменты, аминогликозиды, некоторые противотуберкулезные средства. Прямое повреждающее действие на аксоны также зафиксировано у некоторых НПВС – производных кислот.

Развитие нейротоксичности при приеме статинов связано с повреждением миелиновых оболочек нервов на фоне снижения выработки холестерина и других липидов. Негативные эффекты кардиологических препаратов обусловлены изменением уровня электролитов. Широко распространено функциональное воздействие на ЦНС, вызванное изменениями концентрации нейромедиаторов, патологиями ионных каналов, снижением мозгового кровотока и энергообеспечения.

Противомикробные препараты (бета-лактамы, фторхинолоны, макролиды) ­проявляют антагонизм к ГАМК, усиливают судорожную готовность, вызывают энцефалопатию. Линезолид угнетает активность моноаминооксидазы (МАО), поэтому при приеме высоких доз возможен серотониновый синдром. Метронидазол вызывает мозжечковую дисфункцию. Особый механизм действия у противотуберкулезного средства изониазида – препарат нарушает обмен витамина B6, вызывает психозы и бессонницу.

Лекарственная нейротоксичность

Клинические проявления лекарственной болезни разнообразны. Чаще всего на практике встречаются неспецифические реакции: головные боли, головокружения, ухудшение памяти и снижение концентрации внимания. Типичный признак центральной нейротоксичности – нарушения сна, которые проявляются бессонницей, частыми ночными пробуждениями, сонливостью в течения дня. Нередко наблюдаются психические симптомы: тревожность, подавленность, эмоциональная неустойчивость.

Нейротоксичность зачастую проявляется расстройствами координации движений, поддержания позы в пространстве и выполнения точных целенаправленных движений, что обусловлено поражением мозжечка. Иногда возникают экстрапирамидные расстройства: тремор, тики, парезы, нарушения мышечного тонуса. Применение нейролептиков, антагонистов дофаминовых рецепторов и симпатолитиков чревато развитием лекарственного паркинсонизма.

Периферическая нерйотоксинчость в основном представлена нарушением чувствительности кожи в дистальных отделах конечностей, парестезиями (чувство «ползания мурашек», онемение), мышечной слабостью. Реже встречается снижение зрения, которое возникает вследствие патологии соответствующей пары черепных нервов. Специфическим проявлением нейротоксичности аминогликозидов является снижение слуха (ототоксичность).

Особую опасность представляют острые психические проявления нейротоксичности: психомоторное возбуждение, галлюцинации, бред. Нарушение процессов нервного возбуждения и торможения чревато развитием приступа генерализованных судорог. При повышении дозировки лекарств или сочетанном действии нескольких нейротоксических средств есть вероятность угнетения сознания до состояния сопора или комы, расстройства дыхания и сердечной деятельности.

Важный аспект нейротоксичности – тератогенное влияние. Многие препараты способны проникать через плацентарный барьер и нарушать формирование нервной системы у плода. Чаще всего патологии возникают при приеме антиконвульсантов, антибиотиков, снотворных средств в первой половине беременности. Использование таких препаратов в 2 раза повышает риск тяжелых аномалий ЦНС, в том числе появления несовместимых с жизнью пороков развития.

Обследование пациента с признаками медикаментозной нейротоксичности проводится неврологом и лечащим врачом, назначившим первичную схему фармакотерапии. При физикальном осмотре оценивают неврологический и психический статус, признаки нарушения чувствительности и двигательной активности, состояние органов чувств. Для уточнения характера поражения нервных структур назначаются следующие методы исследования:

• Нейровизуализация. Для исследования структуры головного мозга и выявления очаговых патологических процессов показана МРТ или КТ. Также проводят УЗИ артерий головы и шеи, чтобы исключить сосудистых характер симптоматики. У маленьких детей информативно УЗИ мозга – нейросонография.
• Электрофизиологические методы. При проявлении судорог проводят электроэнцефалографию (ЭЭГ) для выявления очагов эпилептической активности в мозге. Для оценки нервно-мышечной передачи импульсов назначается электронейромиография (ЭНМГ). При нарушениях зрения информативна ЭФИ глаз.

Дифференциальная диагностика

Поскольку нейротоксичность не имеет патогномоничных клинических проявлений, ее необходимо отличать от самостоятельных болезней нервной системы. Дифференциальная диагностика проводится с первичными головными болями, дисциркуляторной энцефалопатией, объемными образованиями мозга (кисты, опухоли, гематомы). Острое начало симптоматики требует дифференцировки с отравлением ядами и наркотическими веществами, нейроинфекцией, внутримозговым кровоизлиянием.

МРТ головного мозга

На первом этапе оказания медицинской помощи необходимо определить и по возможности отменить препарат, который обладает токсическим действием. Лекарство заменяют медикаментами со сходным лечебным эффектом из этой же или другой фармакологической группы. Если нейротоксичность возникает вследствие опасной комбинации нескольких препаратов, зачастую достаточно убрать из схемы лечения один из них.

Сложности возникают при невозможности отмены лекарства, когда его польза превышает вред от побочных реакций, например, при лечении туберкулеза, злокачественных новообразований. В такой ситуации необходимо смягчить нежелательные проявления путем назначения симптоматической поддерживающей терапии. Также рассматривают возможность уменьшения дозы, коррекции графика и способа приема медикамента.

Стандартные рекомендации по лечению нейротоксичности не разработаны ввиду большого разнообразия симптоматики. Наиболее перспективными считаются ноотропные, нейрометаболические, вазоактивные препараты. Они обладают нейропротекторным действием, улучшают церебральный кровоток и доставку энергетических молекул к нервным клеткам. По показаниям применяют анальгетики, некоторые антидепрессанты, методы физиотерапии и психотерапии.

Исход лекарственного поражения нервной системы зависит от многих факторов: вида и дозировки лекарства, своевременности его отмены, наличия структурных изменений в ЦНС и периферических нервах. Профилактика лекарственной нейротоксичности заключается в рациональном подборе схемы фармакотерапии, избегании полипрагмазии, разъяснительной работе среди пациентов о недопустимости сочетания медикаментов с приемом алкоголя или других психоактивных веществ.