Синдром Труссо (Паранеопластическая тромбофилия)

Синдром Труссо ⎼ состояния гипер-, реже ⎼ гипокоагуляции, развивающиеся у пациентов со злокачественными опухолями. Относится к группе паранеопластических синдромов (паранеопластическим тромбофилиям). Впервые на связь между онкологическим процессом и гиперкоагуляцией в 1865 г. указал французский врач А. Труссо, в честь которого патология получила свое название. Риск венозных тромбозов у онкологических пациентов в 4-7 раз выше, чем в среднем в популяции. Ввиду того, что синдром Труссо обычно развивается до того, как диагностируется первичная опухоль, важность его ранней диагностики сложно переоценить в практической онкологии и флебологии.

Синдром Труссо является неспецифической реакцией со стороны системы гемостаза, обусловленной продукцией раковой опухолью ряда биологически активных веществ, которые инициируют процесс тромбообразования. Паранеопластическая тромбофилия может быть, как первым клиническим симптомом латентно протекающего онкологического процесса, так и возникать на любой стадии уже диагностированной злокачественной опухоли внутренних органов.

Тромбогеморрагические осложнения чаще развиваются на фоне рака поджелудочной железы, желудка, легкого, толстого кишечника, молочной железы, яичников, гормонорезистентного рака простаты и других неоплазий. Из гистологических типов рака наибольшую опасность в плане развития синдрома Труссо представляют аденокарциномы – опухоли, происходящие из железистого эпителия и продуцирующие муцин.

Факторы риска

Более высокий риск возникновения синдрома Труссо отмечается у пожилых пациентов с далеко зашедшими стадиями рака. Свою лепту в развитие тромботических событий вносят раковая кахексия, обезвоживание, инфекционные процессы. Другие сопутствующие факторы:

• хронические заболевания: гипертоническая болезнь, фибрилляция предсердий, сахарный диабет, дислипидемия;
• медицинские процедуры и методы лечения: наличие постоянного центрального венозного катетера, хирургическая операция, химиотерапия, гормонотерапия, иммунотерапия;
• коморбидные тромбогенные состояния: антифосфолипидный синдром, генетически обусловленные тромбофилии.

Патофизиология синдрома Труссо является многофакторным процессом, в основе которого лежит нарушение сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Механизм развития опухолевых тромбозов наряду с триадой Вихрова (замедлением кровотока, повреждением сосуда, гиперкоагуляцией), включает ряд специфических факторов.

Венозному застою у онкологических больных способствует длительный постельный режим, механическая компрессия вен растущей неоплазией, опухолевая инвазия сосудистой стенки. Продуцируемые опухолью цитокины (IL-1β, -6, -8, -10, VEGF, TGF-P) вызывают структурные и функциональные нарушение сосудистого эндотелия. Кроме этого, эндотелий может напрямую повреждаться цитостатиками, лучевой терапией.

Механизм гиперкоагуляции опосредован опухоль-ассоциированными прокоагулянтами, тромбоцитозом, повышением плазменных факторов. Обнаружено, что соединения муцина, продуцируемые аденокарциномами, поступают в системный кровоток, где взаимодействуют с белками-селектинами, что приводит к адгезии и агрегации тромбоцитов.

Кроме этого, опухолевые клетки выделяют такие продукты, такие как тканевой фактор (TF) – основной инициатор внешнего пути свертывания, цистеиновая протеиназа, ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) и другие, способствующие активации тромбина и отложению фибрина.

Также в патогенез синдрома Труссо вовлечены активированные онкогены и инактивированные опухолевые супрессоры, которые способствуют не только гиперкоагуляции, но также ангиогенезу, прогрессированию и метастазированию опухоли. Все выше перечисленные механизмы в совокупности создают условия для развития венозных и артериальных тромбозов, тромбоэмболий, микроангиопатии, ДВС-синдрома.

Официальной классификации синдрома Труссо не существует. Вместе с тем, все тромбогеморрагические события, ассоциированные со злокачественными неолпазиями, можно разделить на три группы:

1. Венозные тромбозы: поверхностный мигрирующий тромбофлебит, тромбоз глубоких вен конечностей, илеофеморальный тромбоз, тромбоз воротной вены, тромбозы атипичных локализаций (синдром Бадда-Киари, тромбоз подключичных, подмышечных, яремных, ретинальных, внутричерепных, мезентериальных, селезеночных, яичниковых вен).
2. Артериальные тромбозы: коронарных, церебральных артерий.
3. Внутрисердечный тромбоз: небактериальный тромбоэндокардит.
4. Спонтанные кровотечения различных локализаций: желудочно-кишечные, легочные и др.

Синдром Труссо при онкопатологии

Клинические проявления синдрома Труссо могут на многие месяцы и даже годы опережать симптомы злокачественной опухоли. При возникновении рецидивирующего идиопатичекого венозного тромбоза более чем у 10% пациентов в течение года обнаруживается злокачественное новообразование внутренних органов.

Поверхностные тромбофлебиты чаще поражают вены голени или бедра, реже сосуды верхних конечностей и грудной и брюшной стенки. Протекают со слабовыраженной воспалительной реакцией, носят мигрирующий характер. Сопровождаются появлением болезненных подкожных уплотнений, отека и гиперемии кожи. Нередко возникает онемение или покалывание конечности, ограничение активных движений. Через несколько недель симптомы исчезают бесследно, но спустя время возникают на новом участке тела.

Илеофеморальный тромбоз характеризуется лихорадкой, резкими болями в паховой области и бедре, побледнением или синюшностью кожных покровов, отеком ноги. При данном состоянии нередко развивается белая или синяя флегмазия, тромбоэмболия сосудов малого круга.

Тромбоз венечных артерий приводит к ишемии или инфаркту миокарда. Типичные проявления: давящие загрудинные боли, слабость, выраженная одышка. На возможный инсульт указывают асимметрия лица, невнятность речи, острый гемипарез или гемиплегия, внезапная потеря сознания.

Тромбоэмболические осложнения, ассоциированные с синдромом Труссо, являются второй по распространенности причиной смерти раковых больных после самого онкологического заболевания. Тромбозы глубоких вен илеофеморального сегмента ассоциированы с высоким риском фатальной легочной эмболии (ТЭЛА). Венозные тромбоэмболии атипичных локализаций имеют неспецифичные симптомы, из-за чего часто остаются нераспознанными и диагностируются только по результатам аутопсии.

Большую опасность для онкопациентов представляют артериальные тромбозы, приводящие к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, гангрене. При ДВС-синдроме возникают массивные кровотечения и кровоизлияния.

Диагностика синдрома Труссо проводится в двух направлениях: обнаружение тромбоза и онкологический поиск. К оценке результатов привлекаются сосудистые хирурги, онкологи, гемостазиологи. Индивидуальный план обследования определяется особенностями клинической картины и диагностической гипотезой:

• Ангиологическая диагностика. С помощью ультразвукового дуплексного сканирования сосудов (УЗДС) удается обнаружить тромб в том или ином сегменте конечности, определить степень нарушения кровотока. При необходимости выполняется флебография, ангиография сосудов легких, коронарография, МР-ангиография церебральных сосудов. Для выявления тромбов в полостях сердца показана ЭхоКГ.
• Оценка состояния системы гемостаза. Проводится путем определения количества тромбоцитов, уровня АЧТВ, протромбинового времени и протромбинового индекса, МНО, фибриногена, D-димера, антитромбина III и других показателей расширенной коагулограммы.
• Онкопоиск. В рамках поиска скрытого злокачественного новообразования пациенту с синдромом Труссо может быть выполнена рентгеновская диагностика (КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза, маммография, ПЭТ-КТ), эхосонография (УЗИ органов живота), эндоскопия ЖКТ (ЭГДС, колоноскопия).

Дифференциальная диагностика

Спектр дифференциальных диагнозов включает следующие состояния: инфекционный целлюлит, лимфангит, узловатую эритему, васкулит, антифосфолипидный синдром, тромбофилии. При илеофеморальном тромбозе также исключают острый аппендицит, почечную колику.

УЗИ сосудов нижних конечностей

Терапия направлена на достижение двух основных целей: ликвидацию тромбоза и предотвращение тробоэмболических осложнений, устранение причин тромбообразования.

1. Ликвидация тромбоза. Препаратами первой линии являются низкомолекулярные гепарины. Также описаны положительные эффекты от применения пероральных антикоагулянтов, антагонистов витамина К, антиагрегантов. Однако медикаментозная терапия имеет ограниченную эффективность при синдроме Труссо и не предотвращает рецидивов тромбообразования. В некоторых случаях обоснованными являются методы эндоваскулярного лечения: тромболизис при ИМ, ИИ, тромбозе глубоких вен, тромбоэкстракция, установка кава-фильтра.
2. Устранение условий для тробообразования. Предполагает воздействие на причину синдрома Труссо, а именно ⎼ онкологическое заболевание. В зависимости от стадии и гистологического типа новообразования проводится радикальное хирургическое удаление солидной опухоли и/или противоопухолевое лечение (химиотерапия, лучевая терапия, брахитерапия).

Прогноз и выживаемость определяются как основным онкологическом заболеванием, так и тромботическими осложнениями. Синдром Труссо может быстро прогрессировать, приводя к летальному исходу. Однако при излечении опухолевого заболевания тромбозы проходят и не рецидивируют. Поскольку злокачественные новообразования являются одной из наиболее распространенных причин приобретенного синдрома гиперкоагуляции, пациентам с рецидивирующими идиопатическими тромбозами необходимо пройти онкоскрининг.