Рак-ассоциированный тромбоз

Тромбозы и тромбоэмболии – чрезвычайно актуальная проблема в практической онкологии. Они вызывают 9,2% случаев смерти раковых больных и занимают второе место среди причин летального исхода, уступая только прогрессированию опухоли. Чаще всего встречаются рак-ассоциированные венозные тромбозы, частота которых в 6-7 раз выше среднего показателя в популяции. Болезнь считается значимым фактором риска неблагоприятного исхода онкопатологии: в первый год после постановки диагноза рака пациенты с тромбозами умирают в 3 раза чаще, чем больные с нормальными показателями гемостаза.

Непосредственным этиологическим фактором рак-ассоциированного тромбоза является злокачественная опухоль, ее осложнения и побочные эффекты лечения. Патология может возникать при опухолях любой локализации, но чаще всего причиной выступает рак легких, ЖКТ, поджелудочной железы, мочевыделительной системы, головного мозга. У женщин тромбозы зачастую связаны с раком яичников, у мужчин – с опухолями предстательной железы. Факторы риска тромбоза объединяют в несколько групп:

• Связанные с опухолью. Наибольшая вероятность тромбообразования наблюдается в первые 3-6 месяцев после обнаружения рака. Риск развития осложнения увеличивается в 5 раз при местном распространении опухоли и возрастает в 20 раз при появлении отдаленных метастазов.
• Связанные с лечением. Госпитализация повышает риск тромбоэмболических осложнений в 2 раза, а хирургическое вмешательство по резекции опухоли – в 3-4 раза. Лекарственная терапия рака увеличивает вероятность нарушений гемостаза на 11-20%, причем в основном причиной тромбоза выступает полихимиотерапия, антиангиогенные и гормональные препараты.
• Связанные с сопутствующими болезнями. Рак-ассоциированные тромбозы характерны для больных с аритмиями, сердечной недостаточностью, системным заболеваниями соединительной ткани, инфекционным эндокардитом. В группе повышенного риска находятся люди с наследственными тромбофилиями, эпизодами тромбоэмболии в анамнезе.

Факторы риска

Нарушения гемостаза чаще развиваются у онкологических пациентов пожилого и старческого возраста, причем женщины болеют чаще мужчин. Избыточная масса тела, длительный стаж курения, злоупотребление алкоголем, низкий уровень физической активности – все эти факторы способствуют образованию тромбов. Важную роль играют исходные параметры гемограммы – предиктором тромбоза служит уровень тромбоцитов более 350 Г/л, лейкоцитов свыше 11 Г/л, гемоглобина менее 100 г/л.

Механизм тромбообразования обусловлен тремя взаимосвязанными факторами, которые известны как триада Вирхова: гиперкоагуляция, застой крови, изменения эндотелия сосудистой стенки. При рак-ассоциированном тромбозе активизируются все эти компоненты, но решающее значение имеет повышенная свертываемость крови. Опухолевые клетки вырабатывают тканевой фактор и раковый прокоагулянт ­­– вещества, запускающие процесс внутрисосудистого свертывания.

В ответ на развитие злокачественной опухоли клетки крови и иммунной системы начинают выделять провоспалительные цитокины, которые повышают активность тканевого фактора и усугубляют проблему. Также начинается чрезмерная выработка тромбина, который усиливает агрегацию тромбоцитов, способствует выбросу проангиогенных факторов. Одновременно с эти подавляется активность фибринолиза – механизма разрушения образовавшихся кровяных сгустков.

Застой крови при рак-ассоциированных тромбозах вызван системными факторами – повышением вязкости крови, и локальными факторами – сдавление сосудов опухолевыми массами. Нарушения кровотока усиливаются при длительном постельном режиме у послеоперационных больных. Повреждение сосудистых стенок вызваны эндотелиальной дисфункцией, прорастанием опухоли, побочными эффектами лекарственных средств.

Химиотерапия увеличивает риск тромбообразования

Клинические проявления рак-ассоциированного тромбоза присутствуют только у 15% больных. У остальных пациентов тромбы в сосудах являются случайной находкой или обнаруживаются при плановом исследовании кровотока в сосудах. Рак-ассоциированные нарушения коагуляции в основном затрагивают вены: тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбоз вен головного мозга. Артериальные тромбозы составляют всего 1-1,6% от общего числа случаев.

Наиболее распространенный вариант заболевания – поражение глубоких вен в области голени, бедра или таза. Симптомные формы патологии представлены постоянными сильными отеками конечности, распирающей болью, расширением видимых подкожных вен, синюшным оттенком кожи. При отсутствии критических нарушений кровотока возникают косвенные признаки болезни: преходящие отеки голени, умеренные боли в икроножных мышцах.

ТЭЛА клинически проявляется болью в грудной клетке, которая развивается внезапно или постепенно нарастает в течение нескольких дней. Болевой синдром усиливается при глубоком вдохе, сопровождается одышкой, головокружением, общей слабостью. Иногда появляется кашель с мокротой и прожилками крови. При рак-ассоциированном тромбозе церебральных вен возникают жалобы на сильные боли в затылке, ухудшение зрения, многократную рвоту, нарушение чувствительности в разных отделах тела.

При злокачественных новообразованиях возможны тромбозы атипичных локализаций: подключичных и яремных вен, висцеральных сосудов органов брюшной полости. Эти патологии не имеют патогномоничных клинических проявлений и в основном обнаруживаются случайно. Артериальные тромбозы провоцируют нарушения кровообращения в сердце и головном мозге: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, транзиторные ишемические атаки.

Рак-ассоциированные формы тромбообразования протекают тяжелее, чем другие случаи тромбоза. Для онкологических больных характерны частые эмболии сосудов, которые при поражении жизненно важных органов чреваты летальным исходом. У 5-21% пациентов тромбозы неоднократно рецидивируют, что объясняется постоянным высвобождением прокоагулянтов и развитием устойчивости к антитромботической терапии. В 12% случаев возникают массивные кровотечения на фоне приема антикоагулянтов.

Между онкопатологией и рак-ассоциированными тромбозами присутствует взаимное влияние: злокачественное новообразование провоцирует появление кровяных сгустков в сосудах, а тромбообразование в свою очередь способствует прогрессированию опухоли. Такой эффект вызван активацией ангиогенеза – прорастания новых сосудов, которые имеют решающее значение для локальной инвазии злокачественной ткани и формирования метастазов.

При подозрении на тромбоз онкологического больного направляют на консультацию к флебологу или сосудистому хирургу. Важную роль в постановке диагноза играет сбор жалоб и анамнеза, выявление дополнительных факторов риска тромбообразования. Для быстрой клинической оценки тромбов в глубоких венах ног используют критерии Уэллса, для оценки вероятности ТЭЛА применяют Женевскую шкалу. В расширенную диагностическую программу входят следующие методы исследования:

• Дуплексное сканирование сосудов. УЗИ вен и артерий – основной метод скрининговой диагностики тромбообразования, исследования скорости и направления кровотока. Для детального изучения сосудов, которые недоступны стандартному сканированию, проводится внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ).
• Ангиография. Артериография и флебография с применением контрастного вещества дают детальную информацию о степени сужения сосудистого просвета, наличии и размерах тромбов, состоянии кровотока. По показаниям стандартный рентгенологический метод дополняют современной КТ-ангиографией или МР-ангиографией.
• Коагулограмма. В гемостазиограмме признаками рак-ассоциированного тромбоза служат: снижение протромбинового и активированного частичного тромбопластинового времени, возрастание уровня фибриногена в 1,5 и более раз от нормы. Дополнительно исследуют концентрацию Д-димера и растворимых фибринмономерных комплексов ­– оба показателя превышают норму.

УЗ-сканирование сосудов

Консервативная терапия

Подтвержденный факт тромбообразования у онкологических больных – показание к немедленному началу приема антикоагулянтов. Они назначаются на 3-6 месяцев, после чего необходимость продолжения терапии оценивают индивидуально по клиническим симптомам и результатам анализов. В современной медицине применяются такие группы препаратов:

• Низкомолекулярные гепарины. Препараты первой линии при рак-ассоциированном тромбозе, которые превосходят остальные варианты по эффективности действия и снижают риск смертности пациентов от тромбоэмболических осложнений.
• Прямые пероральные антикоагулянты. Лекарства второй линии, которые обладают сильным антикоагулянтным действием и предсказуемым эффектом, редко вызывают кровотечения. Они показаны при стабильном течении онкопатологии у пациентов, не получающих химиотерапию.
• Антагонисты витамина К. Традиционный класс антикоагулянтов, которые эффективны для профилактики венозной тромбоэмболии и угрожающих сердечно-сосудистых событий, но редко назначаются из-за большого количества противопоказаний.

Возможность проведения тромболитической терапии препаратами, которые разрушают кровяные сгустки, обсуждается индивидуально. При назначении таких медикаментов учитывают прогнозируемый риск кровотечения, размеры и локализацию опухоли. Тромболизис не применяется при первичном новообразовании или метастазах в головной мозг. Артериальные тромбозы (инфаркт миокарда или инсульт) лечатся согласно актуальным клиническим рекомендациям.

Хирургическое лечение

При глубоком венозном тромбозе нижних конечностей и недостаточной эффективности антикоагулянтов рекомендуется установка кава-фильтра в нижнюю полую вену. Он предотвращает распространение тромбоэмболов в другие отделы тела, значительно снижает риск ТЭЛА. При массивной легочной тромбоэмболии может потребоваться катетер-направленная терапия для извлечения или разрушения тромба, классическая хирургическая тромбоэмболэктомия.

Прогноз при рак-ассоциированном тромбозе зависит от локализации и размера пораженных сосудов, стадии онкопатологии, возможностей медикаментозного и хирургического лечения. Онкологическим больным из группы высокого риска по шкале Khorana назначается длительная тромбопрофилактика низкомолекулярными гепаринами, антагонистами витамина К или пероральными антикоагулянтами. Особое внимание уделяют профилактике тромбозов перед и после операции, во время госпитализации.