Метотрексатовое легкое (Метотрексатовая пневмопатия)

Метотрексатовое легкое (метотрексатовая пневмопатия, М-пневмопатия) – пневмотоксическая реакция, связанная с приемом одноименного цитостатического препарата. Заболевание встречается у 0,3-11,6% пациентов, получающих метотрексат. С 1950-х г.г. и до настоящего времени метотрексат остается препаратом первой линии в терапии ревматических заболеваний. Все эти годы не утихают серьезные споры о его легочной токсичности, варьирующей от легкого кашля до острого пневмонита. Снижение рисков развития метотрексатового легкого относится к приоритетным проблемам современной пульмонологии и ревматологии.

Метотрексат – цитостатик антиметаболического действия. Являясь антагонистом фолиевой кислоты, он подавляет клеточную пролиферацию, вызывая острый внутриклеточный дефицит определенных фолатных коферментов. Это нарушает внутриклеточный транспорт отдельных углеродных групп, приводит к ингибированию синтеза тимидина, дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислоты (ДНК и РНК).

В дополнение к своим антипролиферативным эффектам метотрексат обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Он используется для лечения различных злокачественных новообразований, заболеваний соединительной ткани, псориаза. Токсичность метотрексата может отразиться на легких, печени, костном мозге.

Большинство случаев метотрексатового легкого связаны с назначением лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита. Реже ЛИПЛ развивается у онкопациентов, получающих метотрексат в качестве моно- или многокомпонентной химиотерапии при лечении широкого спектра злокачественных новообразований, таких как рак легких, молочной железы, рак головы и шеи, остеосаркома, лейкемия, неходжкинская лимфома и др.

Пневмотоксичность чаще всего возникает после нескольких недель или месяцев пероральной терапии метотрексатом в низких дозах (менее 20 мг в неделю), но может возникнуть после относительно кратковременного внутривенного или интратекального введения более высоких доз.

Факторы риска

Вероятность легочного поражения возрастает на фоне длительного приема препарата (чаще от 1 до 5 лет). Зависимость тяжести метотрексатового легкого от разовой или курсовой кумулятивной дозы ЛС не выявлена. Другие факторы риска включают:

• возраст старше 60 лет;
• женский пол;
• курение;
• хронические легочные и сердечно-сосудистые заболевания;
• предшествующий прием болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов, ингибиторов ФНО;
• гипоальбуминемия;
• сахарный диабет.

Рассматривается несколько механизмов патогенеза метотрексатового легкого: гиперчувствительность, прямое повреждение легочной ткани, иммуносупрессия, гиперпродукция цитокинов.

Анализы бронхоальвеолярного лаважа и гистопатологические исследования подтверждают концепцию, что в основе М-пневмопатии лежит реакция гиперчувствительности IV типа, приводящая к интерстициальному воспалению и фиброзу легочной паренхимы вследствие инфильтрации лимфоцитами, гистиоцитами и эозинофилами. Вместе с тем, повреждение альвеолярного эпителия с последующим формированием легочного фиброзом свидетельствуют в пользу прямой токсичности метотрексата.

Иммуносупрессивное действие препарата выражается в подавлении иммунной реактивности, повышении частоты рецидивирующих респираторных (в том числе оппортунистических) инфекций. Увеличение синтеза интерлейкинов и других цитокинов также инициирует воспалительную реакцию и повреждение ткани легких.

Кашель и одышка - типичные жалобы при М-пневмопатии

Выделяют два возможных патогистологических варианта развития метотрексатового легкого:

1. Характеризуется развитием симптоматики в первые 6 месяцев от начала приема метотрексата. Отмечается нейтрофильная инфильтрация, быстрое формирование легочного фиброза и высокая летальность.
2. Возникает через 6 и более месяцев от начала цитостатического лечения. Преобладает лимфоцитарная инфильтрация, наблюдается меньшая степень фиброза и низкая смертность.

По течению различают острое развитие метотрексотовой пневмопатии (через нескольких дней после приема), подострое (от нескольких недель до месяцев), хроническое (от полугода до нескольких лет). Метотрексатовое легкое может протекать в следующих клинико-морфологических формах:

• гиперсенситивный пневмонит;
• острая интерстициальная пневмония;
• эозинофильная пневмония;
• криптогенная организующаяся пневмония;
• диффузное повреждение альвеол;
• отек легких с ОРДС;
• легочное кровотечение;
• фиброз легких.

Клинические признаки М-пневмопатии неспецифичны и обычно проявляются менее чем через 12 месяцев после начала терапии метотрексатом. Более 80% пациентов с метотрексатовым легким беспокоит сухой кашель и прогрессирующая одышка. Около 60% больных сообщают о фебрильной лихорадке.

Также характерны тахипноэ, хрипы в легких при аускультации, гипоксемия. Реже отмечается кашель с мокротой, кровохарканье. Умеренная эозинофилия в периферической крови присутствует примерно у 25-40% пациентов с подострым течением метотрексатового легкого.

Пациенты с метотрексатовым легким и фоновой иммуносупрессией подвержены повышенному риску возникновения оппортунистических инфекций, таких, как пневмоцистоз, ЦМВ, нокардиоз, микобактериоз, аспергиллез и др. М-пневмопатия может осложняться легочной гипертензией, правожелудочковой недостаточностью, фиброзной перестройкой легочной ткани.

Серьезную опасность представляет острое течение метотрексатового пневмонита с развитием острого респираторного дистресс-синдрома в течение нескольких дней с момента применения ЛС. Летальность при таком сценарии событий достигает 11-30%.

Диагностика метотрексатового легкого основана на сочетании клинических и инструментально-лабораторных данных. Характерно наличие в анамнезе прогрессирующих респираторных жалоб в течение года после начала терапии метотрексатом по поводу аутоиммунных или онкологических заболеваний. Таким пациентам назначается консультация врача-пульмонолога, ревматолога, онколога и дополнительное обследование:

• Рентген/КТ легких. На рентгенограммах и компьютерных томограммах наблюдаются двусторонние интерстициальные и/или альвеолярные инфильтраты (обычно в нижних долях), участки «матового стекла», плевральный выпот или плевральные уплотнения. У пациентов может быть один или несколько рентгенологических признаков, однако ни один из них не является специфичным для М-пневмопатии.
• Функциональные тесты. Спирометрия показывает рестриктивные нарушения, бодиплетизмография ⎼ уменьшение диффузионной способности легких. По данным пульсоксиметрии регистрируется снижение сатурации, коррелирующее со степенью дыхательной недостаточности.
• Исследование БАЛ. Результаты бронхоальвеолярного лаважа неспецифичны и включают увеличение как количества клеток CD4⁺, так и соотношения CD4/ CD8. Результат бактериологического исследования мокроты и БАЛ на микрофлору, как правило, отрицательный. Тем не менее, бронхоскопия с БАЛ имеет важное значение для исключения инфекционных и онкологических процессов.
• Биопсия легкого. В материале, полученном с помощью трансбронхиальной биопсии, можно увидеть клеточные интерстициальные инфильтраты, гранулемы или диффузное повреждение альвеол, сопровождающееся периваскулярным воспалением. Эти патогистологические данные не патогномоничны для метотрексатовой пневмопатии и могут наблюдаться при других лекарственно-индуцированных повреждениях легких.

Дифференциальная диагностика

Исключаемыми причинами пневмотоксичности служат ЛИПЛ, вызванные приемом противоопухолевых препаратов (блеомицин, циклофосфамид), моноклональных антител, антибиотиков, НПВС, противоаритмических ЛС (амиодарон), антитиреоидных препаратов. Круг других дифференцируемых патологий включает:

• ОРВИ: грипп, RSV-инфекция;
• вирусные и атипичные пневмонии;
• туберкулез;
• пневмокониозы;
• ревматоидное легкое;
• ингаляционное повреждение дыхательных путей при вейпинге, вдыхании пестицидов, кокаина и др.

Метотрексатовое легкое по данным КТ

После подтверждения диагноза следует немедленно отменить прием метотрексата. Эта мера сама по себе может быть достаточной для устранения симптомов и улучшения состояния уже в течение нескольких дней. Рентгенологические изменения, характерные для метотрексатового легкого, разрешаются в течение нескольких недель.

При наличии дыхательной недостаточности дополнительно требуется назначение ингаляционных и системных глюкокортикостероидов коротким курсом до стабилизации состояния пациента. Больным с тяжелой гипоксией может потребоваться масочная оксигенотерапия или вспомогательная вентиляция легких. В отличие от желудочно-кишечных и гематологических осложнений метотрексата, пневмотоксические эффекты не уменьшаются на фоне приема фолиевой кислоты.

Метотрексатовое легкое в большинстве случаев имеет хороший прогноз, своевременная отмена лекарственного средства и лечение, как правило, приводят к полному выздоровлению. Скорость прогрессирования легочных изменений до пневмофиброза низкая. Тем не менее, при остром течении М-пневмопатии имеется вероятность летального исхода.

Все пациенты, получающие метотрексат, должны быть проинформированы о потенциальной пневмотоксичности лекарственного препарата, проходить периодический рентгенологический и спирометрический контроль. При возникновении респираторных симптомов следует немедленно обратиться к лечащему врачу для оценки риска развития синдрома метотрексатового легкого. Повторное назначение метотрексата пациентам, перенесшим М-пневмопатию, не рекомендовано ввиду высокой вероятности рецидива заболевания и его более тяжелого течения.