Пневмотоксичность (Лекарственно-индуцированные поражения легких)

Лекарственно-индуцированные поражения легких (ЛИПЛ, лекарственная пневмотоксичность) – проявления лекарственной болезни, сопровождающиеся структурно-функциональной перестройкой органов дыхательной системы. Впервые об отеке легкого, развывшемся вследствие приема опиатов, сообщил канадский врач У. Ослер в 1882 г. Согласно современным исследованиям, пневмотоксические реакции на фоне фармакотерапии фиксируются у 5% амбулаторных и 15% госпитализированных пациентов. По частоте возникновения лекарственная патология легких уступает только поражениям кожи и пищеварительного тракта.

Органами-мишенями при ЛИПЛ выступают интерстициальная и альвеолярная ткань, бронхи, легочные сосуды, плевра, дыхательная мускулатура. Количество лекарственных препаратов, обладающих пневмотоксичностью, насчитывает свыше 500 наименований из различных фармакологических групп:

• противоопухолевые (вызывают 23-50% всех пневмотоксических реакций): блеомицин, циклофосфамид, гемцитабин, митомицин С, винкристин и др.;
• противоревматические (6-70%): лефлуномид, метотрексат, пеницилламин, сульфасалазин;
• противомикробные (5-25%): тетрациклин, миноциклин, нитрофуран, сульфаниламиды, противотуберкулезные антибиотики;
• нестероидные противовоспалительные (23%): аспирин;
• противоаритмические (9%): амиодарон, бета-адреноблокаторы;
• психотропные (9%): карбамазепин, фенитоин, метилфенидат;
• гормональные: глюкокортикостероиды, КОК;
• иммунобиологические: интерфероны, моноклональные антитела, иммуноглобулины и мн. др.

При этом один и тот же лекарственный препарат может вызывать разные варианты пневмотоксичности (так, прием НПВП может спровоцировать бронхоспазм, гиперчувствительный пневмонит, отек легкого), а одна и та же форма ЛИПЛ может быть вызвана различными фармакологическими агентами.

Факторы риска

Способность вызывать пневмотоксичность обусловлена как фармакокинетикой лекарств (высокие дозы принимаемых медикаментов, длительность курса терапии, профессиональный контакт с ЛС), так и особенностями организм пациента. Факторы, связанные с пациентом:

1. Половозрастные характеристики. Считается, что ЛИПЛ в большей степени подвержены женщины – это объясняется более частым использованием таких ЛС, как антидепрессанты, БАДЫ, приемом КОК, получением многоэтапной химиотерапии при РМЖ. Вместе с тем, при лечении солями золота реакции пневмотоксичности чаще возникают у мужчин. Риск лекарственного поражения легких увеличивается с возрастом и достигает максимума после 70 лет.
2. Генетика. Известно, что снижение экспрессии и регуляции ферментов цитохрома Р450 обусловливает пневмотоксическое действие ингибиторов протонного насоса, трициклических антидепрессантов, бензодиазепинов и ряда других препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих энзимов. Полиморфизм генов ITPA (инозинтрифосфатпирофосфатазы) и ТРМТ (тиопурин-s-метилтрансферазы) связан с повышенной токсичностью иммуносупрессора азатиоприна.
3. Сопутствующие патологии. Более восприимчивы к лекарственному поражению легочной ткани пациенты с хроническими патологиями дыхательной системы, нефропатиями, заболеваниями печени, аутоиммунными патологиями, диабетом. В группу риска входят пациенты с различными опухолевыми процессами (гемобластозами, РМЖ), реципиенты органов и костного мозга.
4. Экзогенные факторы. Усилению лекарственной пневмотоксичности способствует курение (не только активное, но и пассивное), облучение органов грудной клетки, многокомпонентная химиотерапия, оксигенотерапия.

В развитии пневмотоксичности задействовано несколько механизмов. В зависимости от преобладающего патогенетического звена развивается тот или иной вариант ЛИПЛ.

Наиболее часто возникают различные реакции гиперчувствительности. Так, IgE-опосредованный тип, протекающий с дегрануляцией тучных клеток и выбросом БАВ (гистамина, цитокинов и др.), характерен для бронхоспазма и лекарственной бронхиальной астмы. Другие типы гиперчувствительности (антителозависимая цитотоксическая, иммунокомплексная реакции) связаны с развитием плеврита, аллергического альвеолита, легочного васкулита.

Еще один механизм пневмотоксичности – это прямое повреждение клеток (эпителия, эндотелия), легочной мембраны. Он наиболее характерен для препаратов цитостатического действия. Приводит к развитию интерстициального пневмонита, альвеолита, синдрома Гудпасчера.

Особая роль в ЛИПЛ отводится свободнорадикальному повреждению тканей. Свободные радикалы кислорода способны нарушать антиоксидантную защиту, активировать провоспалительные цитокины, способствуя фиброзному перерождению легких. Также ряд лекарственных препаратов (антагонисты кальция, цитостатики, антиаритмики, бета-лактамные антибиотики) вызывают внутриклеточное накопление фосфолипидов с последующим разрушением макрофагов, развитием легочного воспаления и фиброза (фосфолипидоз легких).

Пневмотоксические реакции

В зависимости от структур, выступающих основными мишенями пневмотоксичности, в практической пульмонологии выделяют следующие клинико-морфологические варианты лекарственно-индуцированных поражений легких:

1. Интерстициальные (ЛИИПЛ): интерстициальная пневмония (обычная, неспецифическая, организующаяся, лимфоцитарная), эозинофильная пневмония, пневмофиброз.
2. Паренхиматозные: гиперчувствительный пневмонит, некардиогенный отек легких, паренхиматозное кровотечение.
3. Плевральные: плевральный выпот, гемоторакс, фиброз плевры, пневмоторакс.
4. Бронхиальные: бронхоспазм, БА, облитерирующий бронхиолит.
5. Сосудистые: ТЭЛА, легочная гипертензия, легочный капиллярит, васкулит, легочное кровотечение.

Иногда пневмопатии именуют с учетом причинного лекарственного средства: амиодароновое (кордароновое) легкое, нитрофурановое легкое, метотрексатовое легкое и др.

Различные нозологические варианты ЛИПЛ имеют свои клинические особенности. При этом выраженность пневмотоксических реакций может варьировать от малосимптомных до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Сроки развития поражения легких также различны: от нескольких часов/суток после приема первой дозы препарата до нескольких месяцев или лет. ЛИПЛ может иметь острое, подострое или хроническое течение.

Чаще всего больные обращаются за помощью с жалобами на сухой кашель, одышку, чувство неполного вдоха, плевральные боли. Диспноэ носит нарастающий характер и может вызывать тяжелую гипоксемию. Общие симптомы включают лихорадку, ночную потливость, миалгию, похудание, слабость.

Лекарственная гиперреактивностью бронхов проявляется приступами удушья. Отек легких сопровождается кашлем с пенистой мокротой, одышкой, мелкопузырчатыми хрипами, цианозом. Тромбоэмболический синдром характеризуется тахипноэ, одышкой, дискомфортом в груди, реже возникает кровохарканье. Лекарственные васкулопатии нередко сопровождаются легочными геморрагиями.

Острые ЛИПЛ опасны развитием жизнеугрожающих осложнений: ОРДС, профузного легочного кровотечения, которые становятся причиной летальных исходов у 95% пациентов. Хроническая лекарственная пневмотоксичность приводит к ремоделированию дыхательных путей, формированию пневмофиброза, необратимому снижению ЖЕЛ. Повторное применение пневмотоксичных препаратов сопровождается рецидивом ЛИПЛ, который обычно протекает тяжелее, чем первичная реакция.

При подозрении на ЛИПЛ пациента направляют на консультацию к врачу-пульмонологу и клиническому фармакологу. На первичном приеме специалист внимательно изучает лекарственный анамнез, производит анализ жалоб и ведущих симптомов, осуществляет физикальное обследование. На пневмотоксичность указывает хронологическая связь заболевания с приемом ЛС, улучшение состояния после его отмены, рецидив симптомов после возобновления лечения. Для уточнения характера и степени поражения легких выполняют:

• КТ легких. Рентгенологические изменения зависят от клинико-морфологической формы лекарственной пневмотоксичности. Могут определяться двусторонние альвеолярные инфильтраты, интерстициальные изменения по типу «матового стекла», плевральный выпот, фиброз плевры. Методом дополнительной диагностики служит ПЭТ/КТ.
• Функциональная диагностика. С целью выявления нарушений дыхательной функции проводят спирометрию, пневмотахографию, исследуют диффузионную способность легких. По данным пульсоксиметрии выявляется снижение оксигенации крови.
• Анализ лаважной жидкости. Исследование клеточного состава БАЛ помогает уточнить характер воспалительных изменений, исключить инфекционный процесс в легких, провести дифференциальную диагностику различных типов ЛИПЛ.
• Биопсия. К трансбронхиальному забору биоптата прибегают при необходимости гистологической верификации диагноза (точность – более 75%). Иногда выполняется видеоторакоскопическая биопсия.

Дифференциальная диагностика

Пневмотоксичность, индуцированную ЛС, приходится дифференцировать с поражением легких немедикаментозной этиологии:

• оппортунистическими инфекциями: пневмоцистной, цитомегаловирусной пневмонией, криптококкозом, нокардиозом, кандидамикоз легких и др.;
• ИПЛ при системных заболеваниях: ревматоидном артрите (ревматоидное легкое), системной склеродермии;
• пневмокониозами;
• саркоидозом легких;
• инфильтративным туберкулезом.

КТ легких

Первоочередной мерой при установленном факте ЛИПЛ является прекращение приема причинного лекарственного препарата. Стандартом терапии пневмотоксических осложнений признано назначение системных глюкокортикостероидов. При аллергическом типе реакции гиперчувствительности показано применение ингаляционных ГКС. Курс лечения продолжается до получения устойчивой положительной клинико-рентгенологической динамики.

Клинические исходы пневмотоксичности зависят от типа ЛС, степени и формы ЛИПЛ, наличия фоновых заболеваний. При своевременном распознавании осложнений и прекращении приема лекарственного агента удается добиться регресса симптоматики. Однако при длительном или повторном назначении фармакопрепарата возможно развитие необратимых легочных изменений. Летальность при ОРДС на фоне пневмотоксичности достигает 50%.

Профилактика ЛИПЛ требует тщательного подхода к выбору препаратов с пневмотоксичным эффектом (подбор дозы, длительности терапии, исключение полипрагмазии). Необходим постоянный мониторинг состояния пациента с регулярным проведением ФВД и рентгенографии легких. В некоторых случаях обосновано профилактический прием ингаляционные стероидов. Пациенты должны быть информированы о возможных реакциях пневмотоксичности и при ухудшении самочувствия (появлении кашля, одышки) незамедлительно обращаться к врачу.