Болезнь тонких базальных мембран

В 60-70 гг. ХХ века было описано несколько семей, где в каждом поколении встречались пациенты с бессимптомной гематурией и сохранной функцией почек. Изначально патология получила название «семейная доброкачественная гематурия». В 1973 г. с помощью электронной микроскопии удалось установить патоморфологическую основу заболевания, которая была отражена в термине «болезнь тонких базальных мембран» (БТБМ). В современной нефрологии пока не удается определить распространенность заболевания ввиду его бессимптомного течения. По приблизительным оценкам, истончение базальных мембран присутствует у 1-2% населения,

Заболевание развивается при точечных мутациях генов COL4A3 и COL4A4, расположенных на второй хромосоме в локусах 2q35-37. Эти гены отвечают за образование двух различных цепей коллагена IV типа, который является ключевым компонентом фильтрационного барьера в базальных мембранах почечных клубочков. На сегодня известно около 550 вариантов патогенных аномалий, среди которых преобладают миссенс-мутации, синонимичные замены, нонсенс-мутации.

Болезнь тонких базальных мембран наследуется по аутосомно-доминантному типу. Если один из родителей имеет аномальный ген, риск его передачи ребенку составляет 50% при каждой беременности, независимо от пола плода. Семейная история почечных заболеваний присутствует у 50-66% пациентов с БТБМ, у остальных мутации формируются спонтанно. Раннее выявление наследственной предрасположенности затруднено ввиду гетерозиготности и неполной пенетрантности генных аномалий.

Фильтрационная функция почек обеспечивается трехслойным барьером, состоящим из эндотелия капилляров, гломерулярной базальной мембраны, эпителиальных клеток капсулы (подоцитов). Этот фильтр задерживает крупные частицы: форменные элементы крови, липиды, большинство молекул белков. При этом вода, электролиты, глюкоза и продукты азотистого обмена беспрепятственно проходят сквозь избирательный барьер, формируя первичную мочу.

В норме гломерулярная пластинка имеет сложную трехмерную структуру, основу которой составляют правильно расположенные молекулы коллагена IV и полисахаридные комплексы. При специфических мутациях генов изменяются свойства коллагеновых волокон и происходит их ранняя деградация. Вследствие этого базальная мембрана становится более тонкой – около 150-250 нм, тогда как в норме этот показатель составляет 300-400 нм.

Структурные изменения повышают проницаемость почечного фильтра для более крупных веществ. Прежде всего сквозь барьер начинают проходить эритроциты, причем этот процесс усиливается при повышении давления крови внутри клубочков, при лихорадке и других системных патологических процессах. В отличие от других вариантов гломерулопатий, при болезни тонких базальных мембран не нарушается функция подоцитов, что ограничивает потери белка с мочой.

Выявление микрогематурии

Основным и зачастую единственным признаком болезни тонких базальных мембран выступает изолированная гематурия. Она носит микроскопический характер, поэтому выявляется только при лабораторном анализе мочи, проводимом во время профилактического осмотра, диспансеризации или по поводу других жалоб. Микрогематурия не изменяет цвет мочи и не вызывает нарушений самочувствия, поэтому большинство пациентов не знают о наличии у себя унаследованной гломерулопатии.

У 5-22% людей с болезнью тонких базальных мембран в анамнезе есть эпизоды макрогематурии, которая проявляется красной, бурой или коричневой мочой. Чаще всего это происходит после тяжелых физических нагрузок, при острых инфекционных заболеваниях. Изредка развивается классический нефритический синдром, при котором гематурия дополняется умеренной протеинурией (не более 3-3,5 в сутки), отеками лица и конечностей, повышением артериального давления.

У большинства пациентов болезнь тонких базальных мембран имеет доброкачественное течение. Иногда формируется ренальная артериальная гипертензия, стойкая протеинурия, отечный синдром. Хроническая болезнь почек (ХБП) встречается в 1% случаев и редко достигает терминальной стадии, требующей заместительной терапии (диализа). Также присутствуют психосоциальные последствия БТБМ, вызванные беспокойством пациента по поводу диагноза и риска передачи мутации своим детям.

Поводом для углубленного обследования у врача-нефролога чаще всего служит микрогематурия неизвестной этиологии. При подозрении на наследственный характер болезни пациента направляют на консультацию к медицинскому генетику. При сборе анамнеза следует уточнить наличие гематурии и почечных заболеваний у кровных родственников. Физикальные признаки БТБМ отсутствуют, поэтому для постановки диагноза необходим комплекс инструментально-лабораторных методов, таких как:

• Инструментальная визуализация. Исследования не показывают ультраструктурные изменения в тонких базальных мембранах, но они информативны для исключения более распространенных врожденных и приобретенных заболеваний. Стандартный диагностический комплекс начинается с УЗИ почек и мочевого пузыря, по показаниям проводят экскреторную урографию, КТ или МРТ почек.
• Биопсия почки. Диагноз подтверждается при электронной микроскопии, которая показывает равномерное истончение базальных мембран более чем в 50% почечных клубочков. Пороговым значением считается толщина мембраны 250 нм у взрослых и подростков, 180 нм у детей до 12 лет. При иммунофлюоресценции биоптатов изредка определяют иммуноглобулины M, G или A.
• Анализы мочи. С помощью клинического исследования и микроскопии осадка выявляют микрогематурию – присутствие от 3-5 до 100 деформированных и измененных эритроцитов в поле зрения. Реже определяется протеинурия, причем соотношение белка и креатинина составляет 0,2-0,3. Для оценки концентрационной способности почек проводится проба Зимницкого.
• Анализы крови. Почечную функцию оценивают по результатам исследования на креатинин и мочевину в венозной крови, расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При длительной микрогематурии в гемограмме возможны признаки анемии легкой степени тяжести: уменьшения числа эритроцитов, уровень гемоглобина 90-120 г/л.
• Генетическое исследование. Идентификация генных мутаций, ассоциированных с БТБМ, проводится в нестандартных клинических ситуациях, при неоднозначных данных биопсии и лабораторных тестов. Генетическое исследование позволяет подтвердить диагноз, исключить другие наследственные варианты гломерулярной патологии.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего необходимо исключить синдром Альпорта, который ассоциирован с такими же генетическими мутациями, но наследуется по Х-сцепленному типу и характеризуется неоднородными изменениями базальных мембран. Он чаще встречается у мужчин, сопровождается поражением органов слуха и зрения. Дифференциальную диагностику БТБМ также проводят с IgA-нефропатией, постинфекционным гломерулонефритом, волчаночным нефритом, нефролитиазом, раком почки.

УЗИ почек

Пациентам с сохраненной функцией почек не требуется назначение терапии. Врачебная тактика ограничивается диспансерным наблюдением, которое включает регулярные осмотры, сдачу анализов для контроля уровня гематурии и показателя СКФ. При диагнозе БТБМ рекомендуется избегать тяжелого физического труда, обезвоживания, приема нефротоксичных препаратов, чтобы не создавать дополнительную нагрузку на измененный почечный фильтр.

Если болезнь сопровождается нефритическим синдромом проводится фармакотерапия для коррекции артериального давления и нефропротекции. Препаратами выбора являются низкие дозы ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II. Больным необходимо соблюдать водный баланс, ограничить потребление соли до целевого уровня менее 2 г натрия в день. При развитии ХБП лечение проводится по соответствующим клиническим протоколам.

В большинстве случаев заболевание имеет стабильное течение без прогрессирования и развития почечной недостаточности, поэтому прогноз благоприятный. К состояниям, которые ухудшают долгосрочный прогноз, относят стойкую протеинурию, признаки почечной дисфункции, наличие гломерулосклероза. Первичная профилактика болезни тонких базальных мембран не разработана ввиду ее врожденного характера, отсутствия модифицируемых факторов риска.