Болезнь Дункана

Впервые синдром был описан доктором Пуртило, который на протяжении 1969-1975 гг. наблюдал идентичные симптомы у мальчиков, принадлежавших к трем неродственным семьям. Общепринятое название «болезнь Дункана» было образовано от фамилии первого пробанда. Патология встречается с частотой 1-3 случая на 1 млн. новорожденных мужского пола, у девочек клинические проявления не развиваются, однако они могут быть носителями мутантного гена. Пик манифестации заболевания приходится на возраст до 5 лет.

Болезнь Дункана обусловлена генетической мутацией. Существует 3 варианта дефектов, согласно которым выделяются три подтипа заболевания: SH2D1A — 1-й тип, XIAP — 2-й тип, MAGT1 — 3-й тип. Они объединены в одну группу, поскольку имеют сходную клиническую картину, одинаковый тип наследования — Х-сцепленный. Патология манифестирует, когда в организм предрасположенного человека попадает герпесвирус Эпштейна-Барр, хотя некоторые генетики не считают это обязательным условием.

В основе заболевания лежит нарушение передачи стимулирующих сигналов от пораженных герпесвирусом 4-го подтипа В-лимфоцитов к естественным киллерам (NK-клеткам) и Т-лимфоцитам. Как следствие, иммунная система не справляется с удалением зараженных клеток, в организме не происходит выработка противовирусного гамма-интерферона. Такое состояние сопровождается неконтролируемой поликлональной активацией В-лимфоцитов.

Молекулярной предпосылкой болезни Дункана 1 типа служит дефицит SAP-протеина, кодируемого геном SH2D1A. У здоровых людей он взаимодействует с рецепторами иммунных клеток, запуская процессы Т- и NK-клеточной цитотоксичности. При синдроме типа 2 патогенез отличается, поскольку нарушается образование цитоплазматического белка XIAP — регулятора апоптоза и участника нескольких сигнальных путей, необходимых для функционирования иммунитета.

Клиническая картина представлена четырьмя типичными симптомокомплексами, которые появляются изолированно либо в различных комбинациях. Наиболее распространенным является фатальный инфекционный мононуклеоз, определяемый у 58-60% больных. Он характеризуется увеличением нескольких групп лимфоузлов, повышением температуры до 39-40°С, сильными болями в горле. Также выявляются гепатоспленомегалия, интоксикационный синдром.

До 33% пациентов сталкиваются с лимфопролиферативными процессами — лейкозами, лимфомами. Наиболее часто встречаются В-клеточные лимфомы, образовавшиеся в результате неконтролируемого поликлонального размножения зараженных вирусными частицами лимфоцитов. Около 31% больных имеют тяжелую анемию или панцитопению, которая является закономерным следствием лимфопролиферации в костном мозге. Реже всего диагностируется системный некротизирующий лимфоидный васкулит с ретинитом.

Существенным отличием клинической картины болезни Дункана II подтипа является развитие геморрагического колита, наблюдаемого, как минимум, у 19% пациентов. Больные намного чаще сталкиваются со спленомегалией (88%), что чревато разрывом селезенки, а также имеют транзиторную дисгаммаглобулинемию в 28% случаев, тогда как у страдающих синдромом I подтипа иммунологические нарушения носят постоянный характер.

При лимфопролиферативных состояниях происходит вытеснение нормальных листков кроветворения из костного мозга. Состояние проявляется прогрессирующими иммунологическими нарушениями из-за отсутствия лейкоцитов, спонтанными массивными кровотечениями на фоне дефицита тромбоцитов, тяжелыми формами анемии, результирующими сердечной недостаточностью, гипоксической комой.

При фульминантном инфекционном мононуклеозе часто возникают обширные некрозы печени, что сопровождается острой печеночной недостаточностью, которая составляет 50% всех причин смерти страдающих болезнью Дункана. Также возможен летальный исход при прогрессировании злокачественных заболеваний крови, при генерализованных инфекциях, сопряженных с тотальной дисфункцией иммунной системы.

Постановка диагноза зачастую затруднена, поскольку болезнь Дункана отличается полиморфизмом, отсутствием патогномоничных симптомов. В 10% случаев врачи оценивают состояние как общую вариабельную иммунную недостаточность, а корректный диагноз определяется только по результатам консультации генетика. Для обследования больных с клиникой, подобной Х-сцепленному лимфопролиферативному синдрому, назначаются следующие методы:

• Инструментальная визуализация. Во всех подозрительных случаях проводится УЗИ лимфатических узлов, средостения, при гепатоспленомегалии — УЗИ органов брюшной полости. Также выполняется рентгенография черепа, КТ грудной клетки, сцинтиграфия костей.
• Исследование крови. Заподозрить фатальную инфекцию, вызванную вирусом Эпштейн-Барр, удается по увеличению процента атипичных мононуклеаров в анализе крови. Для подтверждения вирусного заражения делаются анализы на антитела к капсидным и нуклеарным антигенам, ставится ПЦР-тест.
• Гистологическое исследование. При лимфопролиферативном процессе показаны различные варианты диагностических операций: биопсия лимфоузлов, костномозговая пункция, лапароскопический забор материала. Затем клеточный субстрат исследуется иммуногистохимическими, цитологическими методами.
• Молекулярно-генетическое тестирование. Для верификации диагноза рекомендовано секвенирование на выявление мутаций SH2D1A, XIAP или MAGT1. Поскольку они обнаруживаются только у 60-70% пациентов, целесообразно дополнять диагностику изучением экспрессии белка SAP.

Хотя сейчас активно ведутся исследования генной терапии для пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом, общепринятые схемы этиотропного лечения пока не разработаны. Подбор терапии проводится при участии мультидисциплинарной команды (иммунолога, онкогематолога, генетика) с учетом ведущих проявлений. Используются следующие группы медикаментов:

• Внутривенные иммуноглобулины. Препараты рекомендованы в качестве заместительного лечения для предупреждения или ослабления клинических симптомов ВЭБ-инфекции. При бактериальных осложнениях схему лечения усиливают антибиотиками.
• Моноклональные антитела. Применение анти-CD20-антител (ритусуксимаб) оправдано при тяжелом течении инфекционного мононуклеоза. Лекарство уменьшает количество пораженных В-лимфоцитов, снижает уровень вирусной нагрузки.
• Иммуносупрессоры. При болезни Дункана 2-го подтипа для коррекции воспалительных поражений кишечника показаны глюкокортикостероиды, ингибиторы фактора некроза опухолей, цитостатики.
• Химиопрепараты. Персонализированные протоколы приема противоопухолевых медикаментов назначаются при лимфомах и лейкозах. Рассматривается интратекальное введение лекарств для повышения их эффективности.

Радикальным методом лечения болезни Дункана признана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимых по HLA доноров. Такой метод позволяет восстановить иммунную систему благодаря введению правильно функционирующих донорских клеток. Перед процедурой выполняется индивидуально подобранный режим кондиционирования. После трансплантации около 50% пациентов выздоравливают без отдаленных негативных последствий.

Если не проводится трансплантация, заболевание характеризуется неблагоприятным, неуклонно прогрессирующим течением, поэтому 70% больных погибают в возрасте до 10 лет. В случае успешного лечения пересадкой костного мозга прогноз благоприятный. Специфическая профилактика болезни Дункана не разработана, поскольку вирус Эпштейна-Барр распространен повсеместно, ним заражено более 90% людей, а в 70% случаев инфицирование происходит у детей до 3 лет.