Синдром Сотоса

Синдром Сотоса (синдром церебрального гигантизма) – редкое генетическое заболевание, чаще всего являющееся результатом спонтанных мутаций, приводящее к нарушению развития скелета и центральной нервной системы. Впервые данная патология была описана американским педиатром Хуаном Сотосом в 1964 году, с тех пор заболевание носит его имя. Синдром Сотоса является крайне редким аутосомно-доминантным заболеванием, за всю историю было описано порядка 120 случаев, по этой причине достоверно установить его встречаемость не представляется возможным. Редкость этого состояния стала причиной его довольно медленного изучения – молекулярно-генетические механизмы развития патологии были открыты только в начале XXI века. Удалось не только определить гены, мутации которых приводят к развитию синдрома Сотоса, но и установить тот факт, что обычно такие мутации являются результатом спонтанных генетических дефектов. Данное заболевание чаще поражает мальчиков, однако причины полового распределения на сегодняшний момент неизвестны.

По данным современной генетики синдром Сотоса является гетерогенным заболеванием, так как к его развитию могут приводить дефекты различных генов. По этому признаку построена классификация данной патологии, на сегодняшний момент известно два ее типа, которые по своим клиническим проявлениям практически неотличимы друг от друга. Синдром Сотоса первого типа обусловлен мутациями гена NSD1, который располагается на 5-й хромосоме и кодирует последовательность одного из факторов транскрипции. Причиной заболевания могут выступать как точечные мутации гена, так и хромосомные аномалии (делеции) в локусе, где находится NSD1, что приводит к резкому угнетению экспрессии белка или даже отсутствию его выделения. При этом мутация должна находиться в гетерозиготном состоянии (имеет место явление гаплонедостаточности) – по некоторым данным, наличие дефекта обоих аллелей не ведет к синдрому Сотоса, а является летальной мутацией.

Синдром Сотоса второго типа вызывается повреждением гена NFIX, который локализован на 19-й хромосоме. Эта разновидность патологии считается более редким вариантом заболевания. Как и в предыдущем случае, наследуется по аутосомно-доминантному механизму или (намного чаще) возникает в результате спорадических мутаций. Продуктом экспрессии гена NFIX также является транскрипционный фактор (ядерный фактор транскрипции 1), контролирующий активность целого ряда других генов, принимающих участие в развитии центральной нервной системы и других отделов организма. Помимо этого заболевания, повреждения гена NFIX приводят к возникновению такой патологии, как синдром Маршалла-Смита. Как уже было сказано выше, дифференцировать различные типы синдрома Сотоса по клиническому течению не представляется возможным, только молекулярно-генетический анализ способен выявить, какой именно ген был поврежден.

Молекулярные основы патогенеза при различных вариантах синдрома Сотоса также очень сходны. Экспрессируемые генами NSD1 и NFIX транскрипционные факторы регулируют активность целого ряда иных генов, многие из которых принимают активное участие в эмбриогенезе, развитии различных органов и систем. При наличии мутации в гетерозиготном состоянии активность этих факторов становится недостаточной, что нарушает работу контролируемых генов и приводит к возникновению синдрома Сотоса. Выяснено, что форма заболевания первого типа также сопровождается нарушением активности андрогенных рецепторов, а второго типа – эстрогеновых.

Многие проявления синдрома Сотоса можно обнаружить уже при рождении ребенка, что позволяет заподозрить наличие этого генетического заболевания. Как правило, физические показатели новорожденных (длина тела, окружность головы, вес) несколько выше средних значений. Практически всегда при синдроме Сотоса выявляются аномалии развития лица и головы – гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, макродолихоцефалия, наличие надбровных бугров, прогнатизм. Постоянным признаком заболевания является макроглоссия, из-за которой может значительно затрудняться процесс питания ребенка. Также у новорожденных с синдромом Сотоса может обнаруживаться высокое арковидное нёбо, в крайне редких случаях возникает его расщепление, возможны признаки врожденных пороков сердца.

Рост детей с синдромом Сотоса резко ускорен – особенно интенсивно физические показатели увеличиваются в период 3-4 лет, при этом моторное и психологическое развитие больных отстает от возрастной нормы. Дети с такой патологией позже сверстников начинают приподнимать головку, ходить, достаточно сильно задерживается развитие речи, моторных навыков. Как правило, в период полового созревания рост тела повторно резко ускоряется, однако это ускорение непродолжительно, поэтому больные с синдромом Сотоса в конечном итоге имеют физические показатели на грани верхней границы нормы. Довольно часто при этом заболевании отмечается увеличение относительных размеров кистей и стоп (акромегалия), на ногах иногда определяется синдактилия.

Взрослые больные синдромом Сотоса отличаются высоким ростом, незначительной диспропорциональностью тела, увеличенным размером головы и нижней челюсти. У них также могут диагностироваться искривления позвоночного столба, плоскостопие, искривление ног, однако эти проявления достаточно редки. Умственное развитие при синдроме Сотоса значительно снижено, лица с этим заболеванием начинают поздно говорить, в дальнейшем сохраняется замкнутость, неразговорчивость. Эмоциональная сфера таких больных достаточно нестабильна, в ряде случаев они чрезмерно возбудимы, быстро меняют настроение, иногда могут проявлять признаки агрессии, в том числе и немотивированной.

Ввиду значительного спектра нарушений и аномалий при синдроме Сотоса для определения этого заболевания используется большое количество разнообразных диагностических техник. К ним относят общий осмотр больных, рентгенографию костей скелета, магнитно-резонансную томографию головного мозга, электроэнцефалографию, молекулярно-генетические анализы. Для оценки нервно-психического развития детей и взрослых с этой патологией используются неврологическое и психологическое исследования. Кроме того, вспомогательную роль в диагностике синдрома Сотоса могут играть анализы для определения уровня гормонов гипофиза в крови, кардиологические исследования, УЗИ внутренних органов. При осмотре выявляются характерные для данного заболевания нарушения – диспропорциональность сложения, превышение возрастных норм физических показателей, изменения лица.

На рентгенограммах определяется опережение костного возраста относительно фактического, может также обнаруживаться искривление позвоночного столба и деформации некоторых других костей. Магнитно-резонансная томография при синдроме Сотоса в некоторых случаях подтверждает недоразвитие мозолистого тела, иногда выраженных анатомических изменений в головном мозге не выявляется. При этом электроэнцефалография всегда свидетельствует о снижении фоновой активности работы нервной системы, есть ЭЭГ-признаки нарушения взаимоотношений между корой и подкорковыми структурами. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Сотоса осуществляется врачом-генетиком и сводится к выявлению мутаций в генах NSD1 или NFIX методом прямого автоматического секвенирования. Иногда для определения этого заболевания выполняют поиск делеций на 5-й хромосоме посредством FISH-технологии.

Для исключения других патологий, сопровождающихся увеличением физических показателей или умственной отсталостью, назначают анализы для определения уровня гормонов гипофиза или надпочечников – при синдроме Сотоса эти показатели остаются в пределах нормы. Электрокардиограмма и ультразвуковые исследования могут выявить аномалии развития сердца и других внутренних органов, что нередко имеет место при данном заболевании. Специфического лечения синдрома Сотоса не существует, применяют симптоматическую терапию. Проводят коррекцию пороков сердца, аномалий внутренних органов. Искривление позвоночного столба и деформации костей могут быть исправлены традиционными ортопедическими методиками. В ряде случаев требуется нейропсихологическая коррекция и (ввиду умственной отсталости) специализированное обучение больных синдромом Сотоса.

Прогноз и профилактика синдрома Сотоса

Как правило, прогноз синдрома Сотоса относительно благоприятный, так как, несмотря на умственную отсталость и изменения скелета, жизни больных ничего не угрожает. При своевременной адекватной психотерапевтической помощи и специализированном обучении лица с этим заболеванием могут себя обслуживать. Ухудшить прогноз синдрома Сотоса может наличие сопутствующих нарушений со стороны внутренних органов – главным образом, врожденных пороков сердца. По некоторым данным, при этой патологии также существует повышенный риск развития некоторых онкологических заболеваний. В крайне редких случаях больные синдромом Сотоса бывают агрессивными, что требует их кратковременной изоляции в специализированных учреждениях и назначения успокоительных препаратов. Профилактика этого заболевания ввиду спонтанности его развития на сегодняшний момент не разработана.