Гипокалиемический периодический паралич

Гипокалиемический периодический паралич (в некоторых источниках – болезнь Вестфаля) – несколько сходных по своим клиническим проявлениям наследственных заболеваний, обусловленных дефектами ионных каналов мышечных клеток. Впервые подобное состояние было описано в 1884 году русским врачом И. В. Шахновичем, который обнаружил классический вариант заболевания. В дальнейшем были обнаружены и его иные формы, которые, помимо генетически-молекулярных параметров и клинических проявлений, различаются между собой по своему географическому распространению. В целом, гипокалиемический периодический паралич примерно в 3 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин, общая встречаемость составляет примерно 1:100000. Считается, что механизм наследования всех форм этого заболевания является аутосомно-доминантным, однако имеются указания и на наличие рецессивных семейных форм. Обычно при своевременно поставленном диагнозе приступы удается легко купировать, но иногда они могут угрожать жизни больного по причине вовлечения дыхательной мускулатуры.

Общим для всех типов гипокалиемического периодического паралича является нарушение функционирования ионных каналов миоцитов скелетных мышц, обусловленное различными мутациями. При помощи методов современной генетики удалось идентифицировать три гена, дефекты которых приводят к такому состоянию. За классический вариант заболевания ответственны мутации гена CACNL1A3, расположенного на 1-й хромосоме. Он кодирует особый белок мембран миоцитов - альфа-субъединицу дегидроптерин-чувствительного кальциевого канала, из-за чего функционирование этого ионного пути нарушается. Патогенез нарушений при этой форме гипокалиемического периодического паралича изучен недостаточно, предполагается, что изменение проницаемости клеточных мембран для ионов кальция вносит дисбаланс во всю систему ионных взаимодействий миоцитов. В результате время деполяризации мышечных клеток существенно удлиняется, что может приводить к приступам слабости.

Второй генетически-молекулярный тип заболевания обусловлен миссенс-мутациями гена SCN4A, расположенного на 17-й хромосоме. Также, как и CACNL1A3, этот ген кодирует один из компонентов ионного канала миоцитов, только другого типа – альфа-субъединицу натриевого канала. Данная разновидность гипокалиемического периодического паралича сопровождается не только приступами слабости и снижением уровня калия в крови, но и в ряде случаев низкой концентрацией инсулина и аномальной реакцией миоцитов на стимуляцию этим гормоном. Возможно, это связано с тем, что эффекты инсулина во многом обусловлены именно различными типами транспорта ионов натрия через мембрану клеток, и нарушение этого процесса приводит к различным сбоям. Некоторыми исследователями описаны случаи аутосомно-рецессивного наследования мутаций гена SCN4A.

Третий клинический тип гипокалиемического периодического паралича вызывается мутациями гена KCNE3, локализованного на 11-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является протеин калиевых каналов миоцитов скелетных мышц, поэтому при дефекте его структуры напрямую возникают нарушения в транспорте ионов калия. Интересно, что аналогичные мутации в некоторых семьях сопровождались гиперкалиемическим периодическим параличом, что может свидетельствовать об аллельности этих состояний. В отличие от других типов заболевания, при мутациях гена KCNE3 нередко затрагивается и миокард, что выражается в нарушении сердечного ритма на высоте приступа мышечной слабости и паралича.

Механизмом развития гипокалиемии при всех трех формах заболевания является изменение проницаемости мембран миоцитов, в результате чего калий легче, чем у здоровых людей, начинает проникать в клетки, исчезая при этом из межклеточного пространства и плазмы крови. В результате этого изменяется трансмембранный потенциал (обеспечиваемый разной концентрацией ионов натрия и калия снаружи и внутри клетки), и процесс деполяризации мембраны сильно осложняется и удлиняется. Так как именно деполяризация играет центральную роль в развитии потенциала действия и мышечного сокращения, нарушения этого процесса клинически выражаются в развитии приступа гипокалиемического периодического паралича.

На сегодняшний день известно три формы гипокалиемического периодического паралича, которые отличаются между собой этиологией, клинической картиной, географическим распространением. Встречаемость каждого типа в отдельности не определена, поэтому используют усредненное значение.

1. Классический тип гипокалиемического периодического паралича – обусловлен мутацией гена CACNL1A3 и вызванного этим дефектом одного из кальциевых каналов. Распространен повсеместно, четкой привязки к конкретному региону планеты у этой формы не наблюдается.
2. Дистальный почечный тубулярный ацидоз – форма гипокалиемического периодического паралича, которая вызвана мутацией гена SCN4A, наиболее распространена в странах Юго-Восточной Азии (Тайланд, Индонезия). Характерной особенностью этого типа, помимо поражения мышц, являются выраженные метаболические расстройства, патологии костной системы (остеомаляции) и почек.
3. Периодический тиреотоксический паралич – обусловлен мутацией гена KCNE3, особенно распространен в Азии и Северной Америке. На высоте приступа могут возникать нарушения сердечного ритма, однако летальные случаи встречаются достаточно редко. Иногда этот тип заболевания ошибочно считают вторичной патологией, обусловленной не генетическими нарушениями, а поражением щитовидной железы.

По мнению некоторых врачей-генетиков, вышеуказанная классификация с привязкой конкретной формы гипокалиемического периодического паралича к определенным генам не совсем корректна. Они указывают, что имеются случаи, когда, например, мутации гена KCNE3 проявляли себя как первый клинический тип заболевания. Данная теория требует всестороннего изучения и подтверждения, на сегодняшний день нет четких доказательств ее правильности.

Ведущим симптомом всех форм гипокалиемического периодического паралича являются пароксизмальные приступы мышечной слабости разной продолжительности, способные поражать различные группы мышц. Классический тип заболевания характеризуется началом в возрасте от 3-х до 22-х лет и вовлечением сразу большого объема мускулатуры – нижних и верхних конечностей, туловища, шеи. Мимические и жевательные мышцы, как правило, не поражаются, в тяжелых случаях может наблюдаться вовлечение дыхательной мускулатуры – без своевременной медицинской помощи это способно привести к внезапному летальному исходу. Чаще всего приступы классического гипокалиемического периодического паралича возникают ночью или утром, сопровождаются адинамией (из-за большого объема вовлеченных мышц), провоцирующим фактором может выступить переохлаждение, значительные физические нагрузки накануне, инфекционные заболевания, болезненные менструации. Также имеются указания, что прием чрезмерных количеств поваренной соли (например, соленых продуктов) также способен вызвать приступ мышечной слабости.

Длительность и частота приступов может быть различна, даже у одного больного наблюдается сильная вариация в этом отношении – подвижность мышц может в одном случае вернуться через час, а в другом – через сутки. Помимо этого во время приступа могут наблюдаться и вегетативные нарушения – гипергидроз (ладонный, стопный), тошнота, рвота. Характерны колебания артериального давления, что может усугубить состояние больного. С возрастом эпизоды классического гипокалиемического периодического паралича становятся все реже, описано множество клинических случаев, когда после 50-55 лет они пропадали у больного вовсе.

Второй тип гипокалиемического периодического паралича – дистальный почечный тубулярный ацидоз – является аллельной разновидностью гемолитической анемии и сфероцитоза. Приступы мышечной слабости в основном поражают конечности (преимущественно проксимальные отделы), иногда может наблюдаться вовлечение дыхательной мускулатуры. Длительность эпизодов невелика – около часа, но их развитие абсолютно спонтанно, так как выявить достоверные провоцирующие факторы до сих пор не удалось. Помимо мышечных расстройств, при этом типе гипокалиемического периодического паралича нередко развивается ацидоз, симптомами которого могут выступать головная боль, тошнота. Также характерны остеомаляции, которые приводят к частым переломам костей – это служит дополнительным симптомом именно этой формы заболевания.

Третья форма гипокалиемического периодического паралича, или периодический тиреотоксический паралич, обнаруживает себя в возрасте от 20 до 40 лет, длительность приступов мышечной слабости составляет от 1-го до 20-ти часов. Преимущественно поражается мускулатура ног, в меньшей степени рук; замечено, что чем интенсивней работает та или иная группа мышц, тем больший риск ее вовлечения в эту форму заболевания. По этой причине развитию эпизода паралича предшествует физическая нагрузка, после которой и начинают проявляться симптомы заболевания. Кроме того, в отношении этой разновидности гипокалиемического периодического паралича выявлена четкая сезонность – большинство приступов развивается в период с мая по октябрь. Достоверных объяснений этому нет, предполагается, что развитие мышечной слабости облегчается на фоне потери калия с потом в летние месяцы. Также на высоте эпизода может возникать нарушение сердечного ритма, дыхательная мускулатура практически никогда не вовлекается в патологический процесс. Также наблюдаются нарушения со стороны щитовидной железы с развитием симптомов тиреотоксикоза – тремора, похудения, экзофтальма.

Помимо вышеуказанных провоцирующих факторов для каждой формы, привести к развитию приступа могут иные обстоятельства – особенно те, которые способствуют снижению уровня калия в плазме крови. К ним относят некоторые эндокринные заболевания, прием богатой углеводами пищи, инъекции инсулина. Среди других лекарственных средств, способных спровоцировать приступ гипокалиемического периодического паралича, можно выделить адренокортикотропный гормон (АКТГ), минералокортикоиды, калийнесберегающие диуретики. Поэтому лицам, страдающим от этого заболевания, следует с осторожностью назначать указанные препараты и при их использовании постоянно контролировать концентрацию ионов калия в плазме крови.

Выявление гипокалиемического периодического паралича производится при помощи осмотра пациента в период приступов, электромиографических исследований, биохимического анализа крови, генетических методик и в некоторых случаях – биопсии мышц. Результаты всех этих исследований могут несколько отличаться в зависимости от клинической формы заболевания, что позволяет идентифицировать их даже без использования молекулярно-генетической диагностики. Общими для всех форм патологии проявлениями служат мышечная слабость, резкое снижение или полное отсутствие сухожильных рефлексов на высоте приступа, отсутствие реакции мышц на любые раздражители, в том числе и электрический ток. В период между эпизодами мышечной слабости диагностировать гипокалиемический периодический паралич нередко можно только генетическими исследованиями, так как никаких других признаков заболевания не будет выявляться. Даже гистологическое изучение биоптата мышечной ткани в ряде случаев не обнаруживает никаких патологических изменений.

При приступе мышечной слабости биохимический анализ крови выявляет выраженную гипокалиемию, при второй форме заболевания она также может сопровождаться снижением уровня инсулина, ацидозом и гиперхлоремией. Также наблюдается незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы, однако это является непостоянным признаком, нередко проявляющимся лишь на самом пике приступа гипокалиемического периодического паралича. Анализ мочи, выполненный в период эпизода мышечной слабости, часто показывает значительное снижение рН. На электрокардиограмме могут выявляться нарушения сердечного ритма (экстрасистолы, аритмии), а также другие признаки гипокалиемии – депрессия сегмента ST и сглаживание зубца Т. При осмотре пациента может быть обнаружено затрудненное дыхание – причиной этого может стать либо вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры, либо гипервентиляция при ацидозе (при втором типе гипокалиемического периодического паралича).

Биопсия мышц, выполненная в период между приступами заболевания, может не выявить никаких изменений – лишь при частых и тяжелых эпизодах возможно развитие признаков атрофии и дегенерации мышечных волокон. При гистологическом изучении тканей, полученных во время приступа, можно выявить развитие вакуолей в миоцитах, наличие расширенных участков эндоплазматической сети, неодинаковую толщину мышечных волокон. Генетическая диагностика сводится к секвенированию последовательностей ассоциированных с гипокалиемическим периодическим параличом генов для выявления дефектов и мутаций. Возможна пренатальная диагностика посредством амниоцентеза или биопсии ворсин хориона. Дифференцировать это заболевание следует с приобретенными формами гипокалиемии, некоторыми миопатиями.

Специфической или этиотропной терапии гипокалиемического периодического паралича не существует, все лечебные мероприятия сводятся к купированию приступов мышечной слабости путем восстановления ионного баланса организма и профилактике дальнейших эпизодов. При развитии паралича назначают хлорид калия или другую соль этого элемента, в зависимости от выраженности симптомов его могут назначать как внутрь, так и парентерально (струйно или капельно). Желательно избегать введения солей калия вместе с глюкозой, особенно при низкой концентрации раствора – это может еще больше понизить уровень данного иона в плазме и усугубить состояние больного. При введении лекарственных средств необходимо постоянно контролировать сердце (ЭКГ) и концентрацию калия в плазме во избежание гиперкалиемии.

Профилактическое лечение включает в себя назначение препаратов калия с ацетазоламидом – в ряде случаев это значительно уменьшает частоту и выраженность приступов гипокалиемического периодического паралича. В этом случае необходим контроль концентрации ионов калия в плазме крови, а также работы почек, так как ацетазоламид способен вызывать образование почечных камней. У некоторых больных отсутствует реакция на применение этого препарата, в такой ситуации его можно заменить спиронолактоном или триамтереном. Немаловажную роль в терапии гипокалиемического периодического паралича играет соблюдение низкоуглеводной диеты, употребление богатых калием продуктов, выполнение специальных физических упражнений для предотвращения хронической мышечной слабости.

Прогноз и профилактика гипокалиемического периодического паралича

Прогноз гипокалиемического периодического паралича во многом зависит от выраженности симптомов. При вовлечении дыхательной мускулатуры и нарушениях сердечного ритма возможна внезапная смерть на высоте приступа. Но в большинстве случаев прогноз относительно жизни благоприятный, с возрастом частота и сила эпизодов снижается. Возможно развитие хронической мышечной слабости по причине частых приступов, поэтому необходимо их своевременно купировать, а также выполнять все требования по профилактике их развития. Помимо лекарственных мер, профилактика осуществляется правильно сбалансированным рационом с низким содержанием углеводов и включением в него продуктов, богатых калием. Желательно избегать значительных физических нагрузок, а также применения гормональных или мочегонных средств без назначения и контроля врача.